金黄色葡萄球菌耐药基因及新型抗菌药物的研究进展

孟圆，罗红

（1.孟圆 淄博市中心医院检验科 山东 淄博 255036；2.罗红 大连医科大学 临床免疫与微生物检验教研室 辽宁 大连 116044）

【摘要】金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，简称金葡菌）是一种常见致病菌，可引起皮肤化脓性感染、肺炎、败血症及脓毒血症等疾病。目前临床上金黄色葡萄球菌的耐药现状已十分严峻，严重危害人类的生命健康。本文主要介绍金黄色葡萄球菌基因水平的耐药性、新型抗菌药物的研发及临床治疗金黄色葡萄球菌感染进展等内容。

【关键词】金黄色葡萄球菌；耐药基因；抗菌药物；综述

The research of drug-resistant genes and new anti-bacterial agents of Staphylococcus aureus

MENG Yuan¹, LUO Hong^2**

(1. MENG Yuan ,Clinical Laboratory, Central Hospital Of ZiBo, Shandong province; 2. LUO Hong , Department of Clinical Immunology and Microbiology, Dalian Medical University, Liaoning province)

【Abstract】Staphylococcus aureus is a kind of common pathogenic bacteria, which can cause skin purulent infection, pneumonia, sepsis and so on. The current situation of clinical drug resistance of staphylococcus aureus has be very serious to human life and health. We mainly introduces the drug resistance of staphylococcus aureus on genetic level, new antibacterial drugs research and clinical treatment progress of Staphylococcus aureus infections.

【Key words】Staphylococcus aureus; drug-resistant gene; anti-bacterial agents；review

**【通讯作者】 罗红，E-mail: dlmuluo@163.com

【作者简介】 孟圆（1990-），女，山东淄博人，硕士研究生，主要研究方向为新型抗菌药物研发。E-mail: 1048637862@qq.com，手机号码：18560291631，通信地址：山东省淄博市共青团西路淄博市中心医院，邮编：255036

金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，简称金葡菌）是医院和社区获得性感染的常见致病菌之一，可引起一系列化脓性感染(如皮肤软组织感染、肺炎、心包炎等)及食物中毒，甚至引起败血症、中毒性休克综合征等严重危及生命的疾病。随着抗菌药物的频繁使用，于上世纪60年代在英国首次发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA），自此国内外MRSA的感染率不断攀升，到目前为止MRSA引起的感染几乎遍布世界^[1]。2014 年中国细菌耐药性监测（CHINET）数据显示金葡菌中MRSA 的平均检出率为44.6%^[2]。部分美国医院临床分离MRSA可以占到金黄色葡萄球菌分离的30%～50%。葡萄牙和意大利临床分离MRSA可以占到金黄色葡萄球菌分离的30%～50%；土耳其和希腊大于30%^[3]。以此可见，MRAS的耐药现状已十分严峻。然而更糟糕的是自从2002 年在美国密歇根州发现了首例耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（vancomycin-resistant staphylococcus aureus，VRSA）起，全球报道的VRSA 或万古霉素不敏感株不断增多，金黄色葡萄球菌有可能突破人类抗生素防御的最后一道防线，成为人类生命的重要杀手^[4,5] 。

1.金黄色葡萄球菌所携带的耐药基因种类

MRSA是临床最重要的致病菌之一，在我国及其他各国临床都有较高的检出率，不仅对β-内酰胺类抗菌药物普遍耐药，对其他许多抗菌药物耐药，呈现多重耐药性。

1.1金黄色葡萄球菌携带的β-内酰胺类耐药基因

　  mecA基因被认为是MRSA耐药性的决定基因^[6]，是来自于凝固酶阴性葡萄球菌或肠球菌属的外源基因，通过转座子或R质粒转到凝固酶阳性的金黄色葡萄球菌敏感菌株中，并整合在染色体第10节段上。mecA基因复合体由结构基因mecA、调节基因mecR1和抑制基因mecI组成，mecR1可诱导产生MECR1蛋白，消除MECI蛋白对mecA的阻遏，进而编码一种新型的青霉素结合蛋白2a (PBP2a）^[7]，相对于正常的青霉素结合蛋白，PBP2a降低了对β内酰胺类药物的亲和性，可代替正常的青霉素结合蛋白(PBP)参与到细菌肽聚糖和细胞壁合成过程中，并且干扰其抗菌作用，使细菌得以正常生长、繁殖。

femA、femB、femC、femd、femE及femF是金黄色葡萄球菌的固有基因，其与耐甲氧西林的机制有关，它们与mecA基因协调可以产生针对β内酰胺类抗生素的高耐药性，这是由染色体介导的固有耐药。同时检测femB与mecA基因对判断其耐药类型有重要的意义。

1.2 喹诺酮类抗生素耐药基因

氟喹诺酮类药物( Fluoroquinolones, FQNS ) 对金黄色葡萄球菌发挥抗菌作用的靶酶是DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。由于编码DNA旋转酶（gyrA和gyrB）及拓扑异构酶Ⅳ（grlA和grlB）的基因的突变导致其编码亚基上FQNs耐药决定区域(quinolone resistance-determiningregions，QRDRs)改变，从而引起酶结构的改变而使酶产生空间上的障碍，或者引起其物理、化学变化，干扰FQNs-DNA-酶的相互作用，从而逃逸喹诺酮类药物的杀伤作用^[8,9]。

1.3氨基糖苷类药物耐药基因

氨基糖苷类药物耐药有两种机制：一是获得可以表达钝化氨基糖苷类药物的修饰酶的修饰基因，灭活药物产生耐药性；二是与药物作用位点（16SrRNA）基因突变。其中，酶的修饰钝化作用是氨基糖苷类抗生素耐药的主要机制^[10] 。 金黄色葡萄球菌中的6′-乙酰转移酶/ 2″-磷酸转移酶（aac (6′) /aph（ 2″)）最常出现，能够催化乙酰转移酶反应及磷酸转移酶反应，从而使多数临床常用的氨基糖苷类抗生素失去抗菌效应。3′-磷酸转移酶（aph (3')-Ⅲ）和  4′4 ″-核苷转移酶（ant (4 ′4″)）在金黄色葡萄球菌中较为少见，只介导氨基糖苷类低水平耐药，被认为似乎是临床不相关^[11]。

1.4大环内酯类、林可霉素、链阳菌素B药物耐药基因

抗生素作用位点的改变和主动转运系统是这三种抗生素耐药的主要机制。erm基因（ermA,ermB,ermC）能够编码红霉素核糖体甲基化酶，,该酶可使细菌23S rRNA A2058位点发生N₆位单甲基化或双甲基化，导致大环内酯类药物不能与细菌核糖体50S亚单位的靶位点结合，进而导致耐药的产生。A2058位点是细菌rRNA与林可霉素、链阳菌素B、大环内酯类抗生素的结合关键位点，因此erm基因可同时对这三种药物产生耐药性，简称为MLS_B耐药^[12]。金黄色葡萄球菌对大环内酯类药物耐药的另一机制是由质粒基因msrA和msrC编码的主动泵出系统所导致的，可以对14和15环大环内酯类及链阳菌素B产生耐药性，但对林可酰胺敏感，该机制在金黄色葡萄球菌中较为少见。

1.5糖肽类药物耐药基因

1997在日本发现的第一例万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌的耐药机制是细胞生理机能的变化，其是由基因突变及某些基因表达量改变所导致的，所引起的细胞壁增厚能够阻碍万古霉素到达作用位点^[13]。2002年至2006年，美国CDC确证并公布了7例VRSA都载有vanA基因。vanA基因位于1个11Kb的转座子Tn1546上，由vanＨ、vanＡ、vanＸ和附加基因等组成，合成的蛋白质具有以下作用：将肽聚糖前体末端的D-丙氨酰D-丙氨酸修饰为D-丙氨酰D-乳酸，以及清除敏感野生型药物作用靶点。在所有的van基因中，vanA基因是最常见的，也是导致糖肽类药物高水平耐药的基因^[14,15]。

1.6四环素类药物耐药基因

四环素类抗生素耐药机制主要为：(1) MFS转运家族中的tet(K)或tet(L)基因编码得到位于质膜的转运蛋白Tet(K)或Tet(L)，这两种蛋白是一种质子泵，能够主动排出四环素-Mg²⁺复合体，从而降低细胞内四环素的药物浓度，导致四环素不能到达核糖体作用位点，进而产生耐药；（2）由tet(M) 和tet(O)基因编码的细菌核糖体保护蛋白Tet(M) 和Tet(O)能阻碍抗生素与细菌核糖体的结合，从而使四环素类药物失效^[16,17]。

2.金黄色葡萄球菌新型抗菌药物

2.1 糖肽类药物 

目前对MRSA株敏感的药物是万古霉素、替考拉宁及达托霉素，处于研发前沿的糖肽类抗菌药物主要包括特拉万星（Telavancin）、达巴万星（Dalbavancin）、奥利万星（Oritavancin）等。

2.1.1万古霉素

万古霉素是治疗严重MRSA感染的首选药物，也曾被认为是治疗革兰阳性球菌感染的最后一道防线。万古霉素主要是通过阻碍细菌细胞壁合成而达到杀灭细菌的作用^[18]。随着金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药现象在全球范围内的出现，金葡菌有可能突破抗生素防线，成为人类重要杀手，而且万古霉素对机体肾脏和耳神经具有较强的毒副作用也限制其临床应用，研发新型抗菌药物迫在眉睫^[19]。

2.1.2替考拉宁 

替考拉宁作为一种糖肽类抗生素，半衰期长，其抗菌谱与万古霉素类似，主要为需氧和厌氧革兰氏阳性菌^[20]，临床主要适用于耐青霉素和头孢菌素的革兰阳性菌所导致的感染及对β内酰胺类抗生素过敏的严重感染者^[21]。该抗生素也有一定毒性。

2.1.3达托霉素

达托霉素( Daptomycin )是一种环化的脂肽类药物, 是继万古霉素后的第二代糖肽类抗生素^[22]。有研究证明达托霉素能够对包括金黄色葡萄球菌在内的临床相关革兰阳性病原菌产生体外快速杀菌作用。2003年底，美国食品与药物管理局(FDA)批准注射用达托霉素用于成人治疗如脓肿、手术切口感染和皮肤溃疡等皮肤感染。目前也可用于治疗由金黄色葡萄球菌引起的感染性心膜炎、由感染性心内膜炎及cSSTI所引起的菌血症，但是不能用于肺炎治疗^[23]。

2.1.4特拉万星

特拉万星是万古霉素的半合成衍生物，属于脂糖肽类药物，是通过抑制肽聚糖合成及造成膜去极化来完成杀菌作用的^[24]。特拉万星对甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)、耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、万古霉素中度敏感金葡菌(VISA)、利奈唑胺耐药金葡菌及达托霉素不敏感金葡菌均具有抗菌活性^[25]。2009年9月，美国FDA批准该药用于治疗成人复杂性皮肤及皮肤结构感染。2012年11月28号，美国FDA抗感染药物咨询委员会的大多数分析表明了特拉万星作为医院获得性细菌性肺炎/呼吸机相关性细菌性肺炎的治疗药物的安全性和有效性^[26]。该抗生素静脉注射的药物剂量为每24小时10mg/kg，可以引起肾脏反应及恶心、呕吐等消化道反应^[25]。

2.1.5达巴万星

达巴万星作为第二代半合成脂糖肽类药，主要用于治疗成人急性细菌性的皮肤和皮肤组织感染( ABSSSI) ，抗菌谱包括MＲSA、MSSA、CoNS和链球菌。在治疗由MRSA引起的感染时，达巴万星的最低抑菌浓度（MICs）小于0.125μg/ml，该值低于绝大多数抗MRSA药物。并且采用达巴万星首剂量1000mg及500mg持续一周的治疗疗程后，其半衰期可长于一周^[27]。

2.1.6奥利万星

奥利万星(Oritavancin，LY333328)具有半衰期长及浓度相关性活性的特点，适于单一剂量治疗^[28]。最先由Lilly公司研究开发，是由微生物A mycolatopsis orientalis发酵产生的LY264826的衍生物。抗菌谱主要包括MRSA、 CONS、肠球菌、链球菌及革兰阳性厌氧菌。2014年美国FAD批准该药用于治疗急性细菌皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)，给药方式为1200 mg单次剂量历时3小时静脉输注。

2.2新型头孢菌素类抗生素

2.2.1头孢吡普

头孢吡普(Ceftobiprole) 是第五代吡咯烷酮类头孢菌素，具有光谱抗菌活性。其抗菌谱主要包括MSSA、MRSA、甲氧西林敏感CoNS、铜绿假单孢菌、肠球菌及链球菌等。2014年欧洲已正式批准将该药用于成人医院获得性肺炎(呼吸机相关性肺炎除外)及社区获得性肺炎的治疗。David J.Farrell等人通过收集2010年至2005年欧洲、土耳其及以色列的33所医疗中心的60084位多种类型感染患者的样本来研究该药的抗菌活性，其中对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌100%敏感，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌98.3%敏感^[29]。

2.2.2头孢洛林

头孢洛林（Ceftaroline,PPI0903）是第五代吡咯烷酮类广谱头孢菌素,对大多数革兰阳性耐药菌具有较强的抗菌活性，但对铜绿假单胞菌、不动杆菌等菌属敏感性较低。于2010年美国FDA批准治疗成人急性细菌性皮肤和软组织感染（ABSSSI）和社区获得性细菌性肺炎（CABP）。该药的治疗剂量通常为静脉注射每12小时600mg^[30]。 

2.3新型碳青霉烯类抗菌素

2.3.1托莫培南（Tomopenem）

托莫培南是一种新型非肠道碳青霉烯类抗菌素，具有广谱抗菌活性^[31]。有研究表明托莫培南对临床分离铜绿假单胞菌及耐甲氧西林金葡菌具有高效抗菌活性，主要表现在：对铜绿假单胞菌的各个突变体的高效抗菌活性,如OprD缺失铜绿假单胞菌^[32]；流出泵蛋白的高表达； 对MRSA的PBP2a蛋白的高亲和性。

2.3.2ME1036

ME1036是一种新型的非肠道碳青酶烯类药，其7-酰化咪唑 [5,1-b]噻唑-2-yl组分直接连接在碳青酶烯C-2位点。由于ME1036对由ESBLs及AmpCβ内酰胺酶所产生的水解作用的高水平抵抗，该药的抗菌活性高于头孢曲松及其他广谱头孢菌素类药物，抗菌谱主要包括MRSA、青霉素耐药肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌等^[33]。

2.4新型噁唑烷酮类

2.4.1利奈唑胺

自从2000年3月正式批准应用于临床，利奈唑胺已成为抵抗革兰阳性菌的重要手段。利奈唑胺主要是与23SrRNA 肽酰转移酶区相结合，进而抑制细菌蛋白转录 ^[34]。主要用于治疗非复杂及复杂皮肤和皮肤结构感染（cSSSI）、革兰阳性菌引起的医院获得性及社区获得性肺炎、万古霉素肠球菌引起的各种感染。利奈唑胺可静脉注射，也可口服。

2.4.2泰地唑胺

泰地唑胺（Tedizolid）于2014 年6 月美国FDA批准上市，主要用来治疗金黄色葡萄球菌、链球菌属及肠球菌属所引起的皮肤及皮肤结构感染^[35,36]。泰地唑胺较利奈唑胺有更强抗菌活性，可用于治疗由利奈唑胺耐药菌株(含有cfr多重耐药基因的菌株、编码23SrRNA的染色体基因突变株及编码核糖体蛋白L3或L4的染色体基因突变株)所引起的感染^[35,37]。

2.4.3雷得唑来（Radezolid）

相较于利奈唑胺，雷得唑来对一系列能够在细胞内存活的病原体有更强的抑制效应，例如葡萄球菌、衣原体及军团菌属等。同时也对利奈唑胺耐药菌株有效^[38]。雷得唑来已成功完成了Ⅱ期临床试验，结果证实其每日1次的给药方式是安全、有效的。

2.5链阳性菌素

NXL-103是一种新型口服链阳性菌素药物，它由两种链阳性菌素(70% flopristin/30% linopristin) 组成,先后作用于细菌蛋白质合成的早期和晚期，两者的协同作用使得只有对这两种链阳性菌素都产生耐药性时才能耐药^[39]。该抗生素对于多种多重耐药革兰氏阳性球菌所致感染有效，抗菌活性与万古霉素相当或更强。

2.6四环素

目前，除了已应用于临床的替加环素外，还包括Omadacycline、Eravacyline

等新型四环素类抗菌药物。

2.6.1替加环素 

替加环素(Tigecycline)是新一代甘氨酰四环素。其具有广谱抗菌活性，抗菌谱包括药物敏感革兰阳性菌、多重耐药革兰阳性菌、厌氧菌及非特异性病原菌（支原体、衣原体及军团菌属）等。已被批准用于治疗复杂的腹腔内感染和皮肤感染。但是有研究表明基于该药致死率的增加，临床应避免采用该药单一疗法治疗疾病，并且不到万不得已尽量不采用该药^[40]。

2.6.2 Omadacycline（PTK 0796）

Omadacycline 是一种可经静脉或口服给药的四环素类衍生物，无明显的消化道不良反应。其抗菌谱较之前的四环素类抗生素广泛，包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌及非特异性病原菌。用于治疗急性细菌性皮肤及其结构感染（ABSSSI）、社区获得性肺炎（CABP）及尿路感染（UTI）^[41]。

3. 金黄色葡萄球菌感染临床治疗

3.1金黄色葡萄球菌感染的免疫治疗

针对目前临床上多见的耐药金葡菌，也有许多研究致力于研究金葡菌疫苗及免疫治疗，希望通过建立免疫机制保护机体能够有效地抵抗MRSA的感染。

3.1.1SA3Ag和SA4Ag疫苗

3-抗原金葡菌疫苗(SA3Ag)是由金葡菌5型荚膜多糖(CP5)、8型荚膜多糖(CP8)和重组金葡菌聚集因子A(ClfA)组成的多组分疫苗^[42]。CP5、CP8与S.aureus黏附至动物表皮细胞、真皮细胞和单核细胞的作用有关；ClfA能与纤维蛋白原补体蛋白及血小板结合，促进S.aureus对机体的黏附。SA3Ag可通过刺激机体特异性表达针对CP5、CP8和ClfA的抗体，来抑制S.aureus的黏附作用。于2010年1月进入I期临床研究，研究结果表明SA3Ag能刺激产生免疫应答，具有安全性和免疫原性，并且选取了中药物剂量的SA3Ag（30g CP5-CRM197, 30g CP8-CRM197, and 60g rClfAm)作为后期临床研究的主要对象。

4-抗原金葡菌疫苗(SA4Ag)的组分为：金葡菌5型荚膜多糖(CP5)及8型荚膜多糖(CP8)分别连接至CRM₁₉₇、重组表面蛋白聚集因子A(rmClfA)、重组锰转运蛋白（rP305A）,已于2011年8月进入I／II期临床研究。研究表明SA4Ag能够安全、可耐受地诱导健康成年人产生快速有效的免疫应答，这为SA3Ag作为预防金黄色葡萄球菌入侵的措施的研究奠定了基础^[43]。

3.1.2帕吉昔单抗(pagibaximab)

帕吉昔单抗是一种抗脂磷壁酸(LTA)的人鼠嵌合抗体。LTA是革兰阳性菌细胞壁上的重要成分，与金葡菌的致病性相关。III期临床研究结果显示，帕吉昔单抗组总的严重不良事件发生率为36．22％，该结果显示帕吉昔单抗安全且可耐受，可以进行后期的进一步临床研究^[44]。

3.1.3 纤连蛋白结合蛋白A（fibronectin-binding proteinA，FnBPA)

纤连蛋白结合蛋白A（fibronectin-binding proteinA，FnBPA) 是金黄色葡萄球菌最重要的黏附分子，可以与细胞的纤维蛋白原及纤维连接素结合。近几年有研究表明，FnBPA 在金黄色葡萄球菌的致病中具有重要作用^[45]。2014年，Zuo等克隆表达了FnBPA 蛋白的N端及C段，以小鼠模型为研究对象检测两部分蛋白免疫原性及其抗 S. aureus 感染能力，同时应用小鼠抗血清反应筛选出FnBPA 蛋白免疫显性区域。 国内外有报道显示，FnBPA可以作为金黄色葡萄球菌疫苗的候选抗体应用到金葡菌免疫预防中。

3.2 针对IL-10的反义基因治疗

反义寡核苷酸(AON)能与靶基因DNA或mRNA发生特异性结合，从而抑制靶基因的表达。IL-10主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生，能够抑制T淋巴细胞、单核-巨噬细胞等免疫活性细胞的功能。利用IL—10反义脱氧寡核苷酸抑制IL一10基因的表达，减弱其免疫抑制功能，从而治疗MRSA感染。有研究表明IL-10反义脱氧寡核苷酸可以避免感染MRSA的烧伤小鼠形成脓肿及发生败血症^[46]。 

3.3自溶素治疗金黄色葡萄球菌感染

细菌自溶素能够降解细菌细胞壁，与细菌细胞分裂、生物膜形成、表面黏附等有关。肺炎链球菌自溶素LytA对肺炎链球菌感染的诊断及治疗的应用已有许多报道，而且在生长过程中可以被活化使菌体出现自溶现象。金黄色葡萄球菌自溶素AtlA包括酰胺酶AtlM及氨基葡萄糖苷酶AtlG两个功能域,在正常生长过程中不发挥溶菌功能。有研究报道通过基因工程技术重组获得的AtlM及AtlG在体内外抗菌试验中均具有一定的抗菌活性^[47，48]，并且重组蛋白AtlM的抑菌效果较重组蛋白AtlG更强且更持久。自溶素与抗生素共同作用可以增强抗菌效果^[49]。自溶素作为金黄色葡萄球菌自身成分，具有不易产生菌体抗性的优势，从细菌自身寻找安全有效的抗菌物质是新型抗生素研发的有效途径^[50]。

3.4应用RNA干扰技术治疗MRSA感染 

RNA干扰（RNAi）是由双链RNA特异性地降解相应的mRNA 所引起的序列特异性基因沉默。该技术已被普遍用于传染性疾病及恶性肿瘤的治疗。小型干扰RNA( small interfering RNA，siRNA)能够有效诱导RNA干扰。日本学者研究发现可以用小型干扰RNA( small interfering RNA，siRNA)诱发RNA干扰，抑制MRSA感染致病因素凝固酶的mRNA表达，同时降低凝固酶活性，进而达到治疗MRSA感染的目的。RNA干扰技术为治疗MRSA感染提供了新思路^[51]。

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