埃克替尼联合化疗在存在EGFR敏感突变的初治非小细胞肺癌中的一项回顾性分析

周欣，朱红革，范志勤

新疆医科大学第三临床医学院肺内科二病区2. 新疆医科大学第三临床医学院胸外科

目的：本研究进行icotinib与icotinib和化疗或单独化疗在初治的有表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,并分析实际中，不同的基因突变(EGFR外显子19缺失和L858R突变在不同治疗方法中的疗效。患者和方法：在2015年1月至2017年12月的回顾性分析中研究了191例患者。分析了患者的基线特征、疗效及不良事件。主要终点为无进展生存期(PFS)。结果：联合组的PFS较长，总生存率(OS)和较好的客观缓解率(ORR)均优于icotinib或化疗。对于EGFR 19外显子缺失的患者，联合组的PFS、OS和ORR优于icotinib或化疗组。对于EGFR L858R突变的患者，联合组PFS和ORR较好，但OS没有明显延长。3级或4级不良事件最常见的报道是联合治疗或单独化疗。未发生与药物有关的间质性肺病或与药物有关的死亡。结论：icotinib与化疗联合应用于未治疗的NSCLC合并敏感EGFR突变的患者，可改善PFS和OS，尤其是那些具有EGFR exon 19缺失的患者。

关键词:非小细胞肺癌， icotinib，化疗，一线治疗，EGFR-TKI。

A retrospective analysis of icotinib combined with chemotherapy in untreated NSCLC with EGFR - sensitive mutations

1. The third clinical medical college of xinjiang medical universitythe second department of pulmonary medicine, ，830011，Xinjiang China

2. The third clinical medical college of xinjiang medical university, the department of thoracic surgery，830011，Xinjiang China

Xin zhou¹     Hongge zhu¹   Zhiqin fan *²

Corresponding author: Zhiqin fan ,E-mail：491962188@qq.com

Objective：The effectiveness of this study was compared with icotinib ，icotinib and chemotherapy or chemotherapy alone in untreated non small cell lung cancer (NSCLC) patients harbouring epidermal growth factor receptor (EGFR) sensitive gene mutations, and the effects of different treatments on different gene mutations (the deletion of exon EGFR 19 and L858R mutation) were set in practice.Patients and methods：191 patients were studied in the retrospective analysis from January 2015 to December 2017. The baseline characteristics, efficacy and adverse events were analyzed. The main end point was progression free survival (PFS).Result：The combination group had longer PFS, a better overall response rate (OS) and a better objective response rate (ORR) than those of either icotinib or chemotherapy. For patients with EGFR 19 exon deletion, PFS, OS and ORR in combination group were better than those in icotinib or chemotherapy group. For patients with EGFR L858R mutation, PFS and ORR were better in combined group, but OS was not significantly prolonged. The most common reports of grade 3 or 4 adverse events are combination therapy or chemotherapy alone. No drug-related interstitial lung disease or drug-related deaths occurred.Conclusion：Icotinib combined with chemotherapy in patients with untreated NSCLC with sensitive EGFR mutations can improve PFS and OS, especially those with EGFR exon 19 deletion.

Key words: non-small cell lung cancer, icotinib, chemotherapy, first-line treatment. EGFR-TKI,

基金：新疆维吾尔自治区自然科学基金联合基金，项目编号2016D01C366项目名称：PI3K/Akt信号通路抑制剂与EGFR—TKI联用对非小细胞肺癌EGFR耐药性逆转作用的机理研究

肺癌是全球癌症死亡率的主要原因，80%-85%患者为非小细胞肺癌(NSCLC)。【1、2】大多数非小细胞肺癌患者在诊断时都有晚期(IIIB或IV)疾病，因此不适合做手术。对这些患者来说，全身化疗仍然是标准的治疗方案，但其效果有限，严重的副作用会严重影响患者的生活质量。表皮生长因子受体(EGFR)途径在NSCLC增殖中起重要作用;它在超过半数的NSCLC小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)中被激活，【3】可以阻断依赖EGFR的途径;他们的发展为晚期NSCLC患者提供了新的治疗方案，并为他们提供了新的希望。某些NSCLC患者亚组(如女性、亚裔、不吸烟者和腺癌)egfr敏感突变(exon 19的缺失和exon 21的L858R突变)更常见【4、5】。egfr突变型NSCLC患者对EGFR-TKIs敏感，如gefitinib、erlotinib、icotinib，对EGFR-TKIs的疗效达到70%-80%。据报道中位存活时间达到20-30个月，与化疗患者相比，接受EGFR-TKIs的患者的患者生活质量显著提高。因此，EGFR-TKIs在NCCN和CSCO指南中被推荐为一线治疗方案，通常用于有egfr敏感突变的晚期NSCLC患者。

尽管TKI治疗有很高的缓解率和治愈率，但它仍将不可避免地产生药物的耐药性【8】。各种耐药机制已被广泛报道了。EGFR的exon 20中获得的T790M突变是对第一代EGFR- TKI的最常见的耐药机制，约占耐药病例的50% - 60%。第三代EGFR抑制剂，如AZD9291 (osimertinib, mereletinib)和CO-1686 (rociletinib)，已经成为阻止EGFRT790m+肿瘤生长的潜在药物。【12、13】最近，为了延缓药物耐药性的发展，提高EGFR-TKI作为一线治疗的疗效，将EGFR-TKI和化疗作为egfr -突变型晚期NSCLC的一线治疗方法，【14】给予了密切关注。鉴于其不同的作用机制，EGFR-TKI和化疗的结合可能会改善预后。然而，一些先前的随机对照试验的结果，包括INTACT-1、INTACT-2、TRIBUTE和TALENT，表明这种组合并不比单纯的化疗更有益。【15-18】未能取得阳性结果的可能原因是没有通过EGFR敏感突变来选择患者。Fred R进行的研究评估了erlotinib单独或插入erlotinib的治疗结果，以及晚期NSCLC患者的化疗，这些患者没有接受任何先前的或目前的抗癌治疗。结果显示，erlotinib治疗的EGFR突变患者的反应率较好，无进展生存率(PFS)，总生存率(OS)优于接受插入治疗的患者【19】。

CALGB 30406的研究也进行了类似的比较，并建议通过给erlotinib添加化疗来改善egfr突变型NSCLC患者的PFS是不可能的。【20】 .然而，在B Han和Ying Cheng的研究中，gefitinib和化疗的结合改善了PFS与单用gefitinib在晚期NSCLC和EGFR突变患者中的对比。【21、22】一线治疗使用EGFR-TKI和化疗提高生存率的有效性仍存在争议。

Icotinib(中国杭州Betta Pharmaceuticals Co.， Ltd)是一代口服的、可逆的小分子EGFR-TKI，在中国具有自主知识产权。Icotinib表现出了相同的疗效，较轻微的不良反应，较好的耐受性，以及较吉非替尼和埃罗替尼较低的价格。【23】最常见的不良事件包括皮疹和腹泻，并没有报告有间质性肺病病例。Icotinib是中国用于治疗晚期NSCLC患者的一种重要工具，其对敏感的EGFR突变具有重要意义。在以往的研究中，大多数联合治疗主要集中在gefitinib或erlotinib上，因此icotinib联合化疗的疗效和安全性尚不清楚。为改善icotinib一线治疗的效果,并提供EGFR-TKI和化疗使用的临床依据,我们进行了回顾性分析。全面观察icotinib结合化疗的一线治疗有EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者在未设对照的现实中总体疗效和安全性。此外，有几项研究报告说，晚期NSCLC EGFR exon19缺失的患者相比于L858R突变的患者在EGFR-TKI治疗后，可能会有更长的PFS或OS。【24、25】因此，在我们的研究中，我们还分析了不同治疗对不同基因突变的疗效(EGFR exon 19缺失或L858R突变)。

1.患者和方法

1.1患者

在2015年1月至2017年12月期间，共有191名符合纳入标准的患者符合我们的回顾性分析。在分析之前，患者的记录被匿名化和去识别。本研究经新疆医科大学附属第三临床医学院伦理委员会批准。我们研究的患者已经签署了书面知情同意书。

主要的入选标准是1)年龄≥18年;2)东部合作肿瘤组性能状态(ECOG PS)≤2;3)病理诊断晚期NSCLC(分期IIIB或IV期);4)NSCLC 有EGFR突变(主要是exon 21 L858R点突变或exon 19缺失);5)可测量或可评价的疾病;6)没有其他癌症;7)一线治疗以icotinib (125 mg tid)+化疗或icotinib单独(125 mg tid)或单独化疗。主要的排除标准是，如果患者在晚期NSCLC中接受了任何先前或同时的抗癌治疗。早期NSCLC的治疗是允许的。

从医疗记录中收集的数据包括年龄、性别、吸烟史、EGFR突变类型、最佳反应、毒性和生存数据。

1.2评价疗效和不良事件。

应用实体肿瘤的反应评价标准（RECIST）来评价肿瘤的疗效。主要终点是PFS，它被定义为从最初使用icotinib或化疗到肿瘤进展，任何原因引起的死亡，或最后的随访(根据第一次发生的事件计算)。次要终点包括OS、客观反应率(ORR)、疾病控制率(DCR)和毒性。OS被定义为icotinib或化疗的使用和死亡日期或随访截止日期之间的间隔。ORR被定义为完全缓解 (CR)和部分缓解(PR)。DCR被定义为CR、PR或疾病稳定（SD）的发生率。不良事件根据国家癌症研究所(3.0版)不良事件的常用术语标准评估。

1.3统计分析

用卡方(2)检验比较ORR和DCR组间的显著性水平5% (a=0.05，双侧)。利用Kaplan-Meier方法获得PFS和OS。用对数秩检验来比较组间的差异性。采用多元Cox回归模型计算风险比。p值<0.05 (p<0.05)有统计学意义。SPSS软件(版本22.0;所有的统计分析都采用SPSS Inc.，芝加哥，美国)。

2.结果

2.1不同治疗方法的总体疗效和安全性评价。

2.2.1病人的特点

研究对象包括92名男性(48.2%)和99名女性(51.8%)。人口年龄中位数为60.8岁(范围为39-80岁)。在191例患者中，59例接受icotinib+化疗(A组)，75例只接受icotinib (B组)，57例单独接受化疗(C组)，患者基线特征(年龄、性别、吸烟史、ECOG PS、EGFR突变)见表1。这三组人在疾病和人口特征方面是可比性的。所有患者均经病理证实为肺腺癌。大多数患者为非吸烟者，有良好的ECOG PS(0-1)。大约53.4%的患者(n=102)被发现有一个EGFR exon 19缺失，而46.6% (n=89)有EGFR外显子21 L858R点突变。A组化疗方案包含培美曲塞+顺铂/卡铂(n=20, 33.9%)，紫杉醇+顺铂/卡铂(n=39, 66.1%)。在C组，化疗方案包含培美曲塞+顺铂/卡铂(n=25, 43.9%)，紫杉醇+顺铂/卡铂(n=32, 56.1%)。

缩写:C,化疗;ECOG，美国东部肿瘤协作组;EGFR表皮生长因子受体;I,icotinib;I+ C,icotinib +化疗。

短期疗效如表2所示，A组的ORR高于B组(64.4% vs 46.7%， p<0.05)。B组的ORR优于C组(46.7% vs 26.3%， p<0.05)。A组、B组、C组的DCRs分别为94.9%、92.0%和70.2%;A组与B组差异无统计学意义(p>0.05)，均优于C组(p<0.05)。

缩写:C,化疗;CR,完全缓解;DCR，疾病控制率;I,icotinib;I+ C,icotinib +化疗;ORR,客观缓解率;PD,疾病进展;PR,部分缓解;SD, 疾病稳定。

生存分析

A1组、B1组和C1组的mPFS分别为13.391个月(95% CI: 11.636-15.146)、9.202个月(95% CI: 8.122-10.283)和5.655个月(95% CI: 4.395-6.915)。icotinib+化疗患者的PFS较单独icotinib治疗的患者长。此外，单独使用icotinib的患者的PFS明显比化疗患者长(p<0.001，图2A)。A1组的OS中位数为26.096个月(95%可信区间为21.533-30.660)，B1组为20.470个月(95%可信区间为18.018-22.923)，C1组为20.618个月(95%可信区间为16.987-24.248)。A1组OS优于B1组(p<0.05，图2B)。B组与C组OS比较无统计学意义(p>0.05，图2B)。

图1

表皮生长因子受体外显子19缺失患者PFS (A)和OS (B)的Kaplan-Meier曲线。

注:A1组31例患者行icotinib+化疗;B1组，42例患者单独使用icotinib;C1组29例患者单独接受化疗。

缩写:OS,总生存时间;PFS,无疾病进展生存时间

不良反应如表3所示，A组最常见的不良事件是血液毒性(中性粒细胞减少50.8%;贫血40.7%;血小板减少18.6%;白细胞减少22.0%，胃肠道反应(恶心39.0%;呕吐39.0%;腹泻33.9%;便秘11.9%，皮肤反应(皮疹52.5%)，肝功能受损(天冬氨酸转氨酶[AST]/丙氨酸转氨酶[ALT]升高37.3%)。其他常见的不良反应包括口炎(22.0%)、疲劳(25.4%)和脱发(16.9%)。B组最常见的不良反应为皮疹(30.7%)、腹泻(21.3%)、AST/ALT升高(12.0%)。C组最常见的不良反应为血液病毒性(tropenia, 42.1%);贫血50.9%;血小板减少22.8%;白细胞减少22.8%，胃肠道反应(恶心40.4%;呕吐40.4%;腹泻21.0%;便秘21.0%，皮肤反应14.0%，肝功能受损(AST/ALT升高24.6%)。其他常见的不良反应包括口炎(5.3%)、疲劳(24.6%)和脱发(22.8%)。A、C组发生的血液学不良事件和胃肠道反应发生率相近，与化疗毒副反应一致。Icotinib似乎没有加重这些毒性。与Icotinib相关的不良事件为皮肤和胃肠道事件，大部分为轻度。3级或4级的不良事件多发生在联合治疗和化疗中。未发现与药物有关的肺间质疾病或与药物有关的死亡。

表3
不良事件
毒性	I +C (A组，n=59)		I(B组,n = 75)		C(C组,n = 57)
	AE	3级或4级	AE	3级或4级	AE	3级或4级
中性粒细胞减少	30(50.8%)	8(13.6%)	0(0.0%)	0(0.0%)	24(42.1%)	4(7.0%)
贫血	24 (40.7%)	2 (3.4%)	0 (0.0%)	0 (0.0%)	29 (50.9%)	5 (8.8%)
血小板减少	11 (18.6%)	2 (3.4%)	0 (0.0%)	0 (0.0%)	13 (22.8%)	0 (0.0%)
白细胞减少	13 (22.0%)	0 (0.0%)	4 (5.3%)	0 (0.0%)	13 (22.8%)	3 (5.3%)
皮疹	31 (52.5%)	5 (8.5%)	23 (30.7%)	5 (6.7%)	8 (14.0%)	0 (0.0%)
胃炎	13 (22.0%)	2 (3.4%)	7 (9.3%)	2 (2.7%)	3 (5.3%)	0 (0.0%)
恶心	23 (39.0%)	2 (3.4%)	4 (5.3%)	0 (0.0%)	23 (40.4%)	4 (7.0%)
呕吐	23 (39.0%)	0 (0.0%)	5 (6.7%)	0 (0.0%)	23 (40.4%)	2 (3.5%)
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