105例肾移植住院患者用药合理性分析

张敏，刘涛

（昆明医科大学第一附属医院药剂科，云南 昆明650032）

文章已被天津医药杂志社录用，天津医药杂志网址链接：http://www.zazhi114.cn/tianjinyiyao

摘要：目的 分析某院肾移植住院患者的用药合理性，为临床提供参考。方法 从计算机系统里抽取某院2016—2017年肾移植病历105份，对患者的基本信息和用药品种等方面进行回顾性分析。结果 某院肾移植患者所用药物主要集中在免疫抑制剂（42.56%）、抗感染药物（9.23%）、降压药物（27.47%）和抗排斥反应药物（1.37%），未发现不合理用药情况。结论 某院肾移植病人用药基本合理，但仍需加强要学监护，进一步优化联合用药方案，以保障患者用药安全有效。

关键词：肾移植；合理用药；分析

中图分类号：R969.3    文献标识码：A     文章编号：

Rationality Analysis of Drug Use in 105 Inpatients with Renal Transplantation

Zhang min , Liu tao

(Department of Pharmacy, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming,Yunnan,China 650032)

Abstract: Objective Analyze the rationality of medication in hospitalized patients with renal transplantation in a hospital, and provide reference for clinical. Methods 105 cases of kidney transplants in a hospital from 2016 to 2017 were extracted from the computer system. A retrospective analysis of the patients' basic information and variety of drugs was performed. Results The drugs used in renal transplant patients in a hospital mainly focus on immunosuppressive agents (42.56%), anti-infective drugs (9.23%), antihypertensives (27.47%), and anti-rejection drugs (1.37%). No unreasonable drug use was found. Conclusion The use of drugs in kidney transplant patients in a hospital is basically reasonable, but it is still necessary to strengthen the supervision of the patients and further optimize the combination regimen so as to ensure safe and effective medication for patients.

[作者简介]张敏（1980~）女，硕士，主管药师，主要从事临床药学工作。

[通讯作者]刘涛，硕士，副主任医师   [邮箱]414546078@qq.com

[基金项目]云南省教育厅科学研究基金项目（2015C008Y）

Key words:Kidney Transplantation; Rational Drug Use; Analysis

随着我国医疗卫生事业的发展和医疗服务水平的提高，肾移植手术已成为治疗终末期肾病的常规手术，术后免疫抑制剂的应用是移植成败的基石，直接影响受体的人、肾存活率，有何安全、有效、经济的使用免疫抑制剂，力争将免疫抑制方案个体化合理化，使患者终身受益，是临床治疗的原则和目标。同时，由于术后患者免疫功能低下，极易发生多种并发症，肺部感染最为常见，如何有效预防和控制并发症的发生，平衡治疗药物之间的矛盾，成为临床关注的重点。本文就我院2016—2017器官移植中心所有肾移植住院患者用药情况进行调查分析，为促进我院肾移植病人合理用药提供参考，现报道如下。

1  资料与方法

通过his系统抽取我院2016年—2017年肾移植患者病历进行回顾性调查分析，共计105份，调查项目包括患者基本信息（年龄、性别，移植类型和住院时间），临床诊断，实验室检查数据，影像学检查结果，用药情况（免疫抑制剂方案，联合用药和疗程）。

2  结果

2.1一般情况

105例住院患者中男性59例（56.19%），女性46例（43.81%），男女比例为1.28:1，年龄18—56岁，平均年龄为41.78岁，肾移植手术患者90例，平均住院时间20.16d，非手术患者15例，平均住院时间18.24d。105例患者中，发生感染15例，急慢性排斥反应3例。

2.2用药情况

肾移植术后患者需终身服用免疫抑制剂，主要包括他克莫司、环孢素、吗替麦考酚酯和糖皮质激素，构成比为42.56%。同时，高血压和感染是肾移植术后最常见的并发症，药物的使用率较高，降压药物主要是钙通道阻滞剂、ACEI/ARB、β受体阻滞剂和利尿剂，构成比为27.47%，抗感染药物以三、四代头孢菌素、碳青霉烯类药物、糖肽类药物和抗真菌药物为主，构成比为9.23%，治疗药物还包括虫草制剂（9.20%）、降糖药物（1.79%）和消化系统药物（4.10%）等。

3.分析与讨论

3.1个体化免疫抑制方案

肾移植术后免疫稳态的建立是一个漫长艰巨的工程，联合使用免疫抑制剂是器官移植后抗排斥反应的普遍共识，无论何种方案，均有单一用药无可替代的优势，鉴于患者的个体差异性和免疫系统复杂性，不可能采用统一的治疗方案，应遵循个体化的用药原则，合理用药是关键所在，需要随病情变化不断评估治疗方案，需要不断监测、调整和更新观念^[1]。

我院的免疫抑制治疗方案主要是以他克莫司或者环孢素为基础的三联（+吗替麦考酚酯+激素）方案，根据术前检查结果，术中状况，术后尿量和血肌酐水平等情况，综合制定免疫方案和剂量，每日监测血药浓度，随时做动态调整，15例非手术患者中，3例患者由于出现血肌酐进行性升高，将环孢素改服为他克莫司（血药浓度维持在3—5ug/L）后，血肌酐呈下降水平，虽然环孢素和他克莫司都为钙调磷酸酶抑制剂，但环孢素的不良反应发生相对较多，多年临床实践中，在发生难治性排斥反应、肝脏损害或肝功能不全、难以控制的高血压或高血脂、多毛或齿龈增生、肾功能损害等情况时，可以考虑将他克莫司替代环孢素。但此次调研中发现，2例患者不断增加他克莫司剂量后，血药浓度仍低于正常水平，出现药物不良反应和排斥反应，替换为环孢素后，排斥反应得到有效控制，考虑是基因多态性的影响，这也提示临床药师，必须将药学监护细化，不能单纯依靠药物理论指导临床，需对病人术后复查结果和不良反应监控进行持续跟踪和评估，提早发现问题。随着新型免疫抑制剂不断出现，联合用药方案也在不断变化，针对常规使用的环孢素和他克莫司，出现严重不良反应或者临床治疗效果不佳时，Wolters等^[2]认为，当病理证实钙调磷酸酶抑制剂导致患者出现肾损害时，可使用西罗莫司+霉酚酸酯+激素三联组合方案，其主要目的是发挥每一种药物的免疫抑制功效，同时降低各自毒、副作用。

105例患者中，3例发生急性排斥反应，给予激素冲击疗法，9例发生慢性排斥反应，将环孢素或他克莫司减量，增加吗替麦考酚酯剂量，并加用虫草制剂调节免疫，治疗后，上述病人血肌酐水平下降，尿量理想，排斥反应好转。

105例患者中，15例他克莫司血药浓度低于正常范围，8例患者他克莫司血药浓度高于正常范围，但肾功能均正常，如果加量或减量，有可能增加感染或血肌酐上升的发生率，因此，维持原治疗剂量，定期观察。这也提示临床药师，虽然血药浓度是指导临床用药的客观指标，但由于个体差异较大，受到吸收、代谢、饮食以及药物相互作用等多因素影响，需将血药浓度结果结合检验指标、病理生理状态等进行综合全面分析，确定剂量调整方案，以保证肾移植患者的长期存活。

3.2抗感染治疗

感染是肾移植患者死亡和移植肾失功的主要原因，肾移植患者感染的发病有明显的时间性^[3]，并且很少是单一感染，多为混合感染，移植术后1个月内多为革兰阴性杆菌所致，移植后1—6个月则以病毒性和机会性感染为主，移植后6个月以上，多为真菌和细菌感染为主。此次调查中，105例患者中，15例发生感染，发病率为14.29%，其中，10例肺部感染，3例泌尿系感染，2例消化系感染，培养阳性仅2例，其余均为经验性治疗，多以抗细菌和抗真菌联合治疗为主，治疗后感染均得到有效控制，好转出院，无死亡病例。值得注意的是，治疗中存在多种药物相互作用，会升高或降低免疫抑制剂的血药浓度，需及时调整治疗方案和剂量，以达最佳抗感染和免疫抑制的平衡。药效学研究发现，大环内酯类药物、唑类抗真菌药物、喹诺酮类药物会明显升高他克莫司和环孢素的血药浓度，利福平会降低他克莫司和环孢素的血药浓度，在使用这些抗感染药物时，要根据血药浓度监测结果及时调整给药剂量，如果是恢复透析的患者，需要考虑到透析对药物的清除，对于清除率高的药物，需要给予补充剂量。这也提示临床药师，对于肾移植术后发生感染的患者，其药学监护的重点是免疫抑制剂的血药浓度和药物间的相互作用，能够做出预判，提醒临床注意，并根据感染控制情况，动态分析和评估，及时调整治疗药物和剂量。

3.3降压治疗

肾移植高血压是肾移植术后常见并发症，发病率约60—85%，常见原因为疾病因素和药物因素，疾病因素多与手术中移植肾供血状况、缺血时间、功能恢复以及是否发生排斥反应等有关，药物因素多与免疫抑制剂有关，资料显示，糖皮质激素、吗替麦考酚酯、环孢素和他克莫司均有高血压的不良反应，引起药源性高血压^[4]。肾移植高血压既与增加肾移植患者心血管疾病的发生相关，也是移植肾失功的一个独立危险因素，因此，必须严格控制血压。因钙离子拮抗剂性抑制钙离子进入心肌细胞和平滑肌细胞的跨膜转运，从而舒张外周血管，降低外周血管阻力，是我院肾移植病人降压治疗的首选，ACEI、ARB及血管扩张药在降压的同时可改善肾血流量和肾功能，是我院肾移植患者联合降压的最佳选择药物。但需注意评估患者有效血容量，以避免出现由于血容量不足，应用ACEI/ARB时出现肾脏灌注不足，甚至肾功能急性下降，同时，对于使用环孢素的肾移植患者，由于CCB和ACEI/ARB可抑制环孢素代谢，使其血药浓度升高，应依据环孢素血药浓度监测情况适当减量。本次抽查的105份病历医嘱未发现不合理联合降压药物，表明我院肾移植患者降压治疗用药基本合理。

3.4药物相互作用

本次调查显示他克莫司是我院肾移植术后联合免疫抑制治疗方案中最常用的基础免疫抑制剂，主要经CYP3A4、CYP3A5代谢，同时也是P-糖蛋白的底物，极易受同一代谢酶代谢药物的影响，血药浓度升高或下降，药效增强或减弱，甚至会诱发严重的不良反应。因此药物相互作用是临床药师的监护重点，溴麦角环肽、可的松、红霉素、孕二烯酮、炔雌醇、交沙霉素、克霉唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、咪达唑仑、奥美拉唑等药与他克莫司联用时，可能会升高其血药浓度，应给予调整剂量，及时监测血药浓度，值得注意的是，同为大环内酯类的阿奇霉素、地红霉素、螺旋霉素等，由于与CYP3A4结合力较弱，几无抑制作用，在与他克莫司联用时，一般不需调整剂量，密切监控血药浓度和肾功能即可^[5]。同时，苯巴比妥、苯妥英、利福平、卡马西平、异烟肼、硫唑嘌呤等药通过诱导CYP3A系统，从而降低他克莫司的血药浓度，联合应用时，需密切关注。

同时需注意的是，他克莫司的血浆蛋白结合率较高，在于血浆蛋白结合率较高的药物（口服抗凝剂、口服降糖药等）联用时，需密切关注血药浓度变化。在使用他克莫司时，疫苗的效能会降低，应避免使用减毒活疫苗。肾毒性是他克莫司的不良反应之一，在与有已知肾毒性药物（氨基糖苷类药物、两性霉素B、万古霉素、复方新诺明等）联用时，需密切监护肾功能。高血钾也是他克莫司不良反应之一，在与保钾利尿剂（螺内酯、氨苯蝶啶等）联用时，应密切监护血钾水平。另外，食物尤其是脂肪饮食和他克莫司一起服用，会降低其生物利用度和口服吸收率，故需空腹服用（餐前一小时或餐后2-3小时）。本次抽查的105份病历医嘱在临床合理用药系统中的监测情况，未发现不合理联合用药，表明我院肾移植患者治疗用药基本合理。

3.5药学监护

确定、发现和解决药物治疗中的问题是临床药师的工作重心，个体化的药学监护集中体现了“以患者为中心的”药学服务理念，临床药师对肾移植患者实施药学监护，可以充分发挥专业优势，从药物的药理学特性、药物与药物（食物）相互作用、药动学、药效学和药物不良反应等方面配合临床治疗，指导病人合理使用免疫抑制剂等药物，对延长移植肾的存活期，提高肾移植患者的生存质量具有十分重要的意义。但也对临床药师提出更高的要求，除药学知识，需对肾移植病人的病理生理特点全面了解，不断提高专业水平，建立动态评估体系和评价标准。

总之，临床医护药人员要在实践中不断总结经验，了解药物的适应证及不良反应，尤其应密切关注免疫抑制剂和抗感染药物的使用，持续评估病情，根据临床症状、检验结果和血药浓度结果综合确定是否调整治疗方案和给药剂量，为患者用药安全提供保障。

参考文献

[1] Ramos CD, Canetti C, Souto JT, et al. MIP-1alpha[CCL3] acting on the CCR1 receptor mediates neutrophil migration in immune inflammation via sequential release of TNF-alpha and LTB4. J Leukoc Biol. 2005;78(1):167-177. 

[2] Wolters HH, Schmidt-Traub H, Hölzen HJ, et al. Living donorkidney transplantation from the elderly donor. Transplant Proc.2006;38(3):659-660.

[3] 孙启全.肾移植受者术前病毒感染状态的评估与处理[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2011，20（5）：453-454.

[4] 王吉耀.内科学[ M].北京:人民卫生出版社, 2006: 249-250.

[5] 张戈，呼自顺，高仲阳.他克莫司的药物相互作用[J].中国医院药学杂志，2002，22（2）：106-108.