选择性冠脉溶栓在急诊PCI中对TNF-α的影响

马晓宇，郭晓华，杨征，李俊萍

(1.内蒙古科技大学包头医学院硕士研究生 心血管内科；内蒙古 包头市 014000；

2.包头医学院第一附属医院 心内二科；内蒙古 包头市 014000)

[摘要]  目的 研究选择性冠脉溶栓在急诊PCI中与无复流现象是否具有相关性，并且观察选择性冠脉溶栓在急诊PCI中对TNF-α的影响。方法 将80例AMI患者分为心梗溶栓组：先给予冠脉内溶栓，再行急诊PCI治疗（n=40）；及心梗未溶栓组：不给予冠脉内溶栓，直接行急诊PCI治疗（n=40）。在术前及术后于冠脉内病变处抽取冠脉血，并在术前，术后12、24小时于肘静脉采取外周静脉血，用ELISA法测定标本TNF-α浓度。结果 对冠脉血的检测，溶栓组血浆 TNF-α水平术后较术前降低，而未溶栓组血浆 TNF-α水平术后较术前仍略有增高，分别对比两组术前、术后血浆 TNF-α水平，P<0.05，有统计学差异。并且对比两组术前血浆 TNF-α水平，P>0.05，无明显差异，而对比两组术后血浆 TNF-α水平，P<0.05，有统计学差异。对静脉血的检测，两组血浆 TNF-α水平随着时间发展皆逐渐降低，将三次的静脉血结果进行两两比较，P<0.001，有统计学差异。对比两组阳性率及无复流发生率，在阳性率检测中，溶栓组高于未溶栓组， P<0.001，有统计学差异。在无复流发生率的比较中，溶栓组低于未溶栓组，P<0.001，有统计学差异。结论 TNF-α参与急性心肌梗死缺血再灌注后无复流现象的发生、发展。且选择性冠脉溶栓很大程度的预防了无复流现象的发生，并可以有效减少急性心肌梗死后血浆中TNF-α的含量。

[关键词] 急性心肌梗死；急诊经皮冠状动脉介入治疗；无复流现象；肿瘤坏死因子-α

[中图分类号] R543.3.

Effect of selective coronary thrombolysis on TNF – α in emergency PCI

Ma Xiaoyu¹, Guo Xiaohua², Yang Zheng², Li Junping²

（1. Department of Cardiovascular Medicine, Baotou Medical College, Inner Mongolia University of Science and Technology; Baotou City, Inner Mongolia 014000;
2. Department of Cardiology, First Affiliated Hospital of Baotou Medical College; Baotou City, Inner Mongolia 014000）

Abstract: Purpose The relationship between selective coronary thrombolytic in emergency PCI and non-recurrence was studied, and the effect of selective coronary thrombolytic on TNF-α was observed. Method The 80 patients with AMI were divided into cardiac infarction thrombolytic group: intracoronary thrombolysis was given first, and emergency PCI treatment was performed(N = 40); And pedicel unthrombolytic group: No intracoronary thrombolysis, direct emergency PCI treatment(N = 40). Before and after the operation, coronary blood was extracted from the coronary artery lesions. Before and after surgery, peripheral venous blood was taken in the elbow veins for 12 or 24 hours. The concentration of TNF-α was determined by ELISA. Result For the detection of coronary blood, the plasma TNF-α level in thrombolytic group was lower than that before surgery, while the plasma TNF-α level in unthrombolytic group was still slightly higher after surgery than before surgery, and the two groups were compared before and after the operation. Plasma TNF-α level, P＜0.05, with statistical differences. And compared the two groups preoperative plasma TNF-α levels, P＞0.05, there was no significant difference, and compared the plasma TNF-α levels of the two groups after surgery, P＜0.05, with statistical differences. For the detection of venous blood, the plasma TNF-α levels of the two groups gradually decreased over time, and the results of the three venous blood were compared in two pairs, P＜0.001, statistically significant. The positive rate of thrombolytic group was higher than that of unthrombolytic group in the positive rate test. P＜0.001, statistically significant. The thrombolytic group was lower than that of the unthrombolytic group in the comparison of non-regurgitation rates, P＜0.001, statistically significant. Conclusion TNF-α is involved in the occurrence and development of no relapse after ischemia and reperfusion of acute myocardial infarction. Selective coronary thrombolysis has largely prevented the occurrence of non-recurrence and can effectively reduce the content of TNF-α in plasma after acute myocardial infarction.

Key words: Acute myocardial infarction; Emergency percutaneous coronary intervention; no reflow phenomenon; TNF-α

随着人们生活环境的改变急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction,AMI）发病率、病死率逐年增长。而急诊PCI术则是被所有心血管医师所承认的治疗方式。然而，无复流现象（no-reflow，NR）的发生却使缺血的心肌组织不能及时地得到再灌注，使急诊PCI术成功率降低，术中病死率增加。所谓无复流即心外膜冠脉的闭经过溶栓或急诊PCI治疗已开通，但由于多种因素却未见血运可以恢复，同时缺血的心肌未得到有效再灌注的现象^[1]。当前无复流的机制、相应的预防措施都尚在研究中，根据现有研究论证，TNF-α在急性心肌梗死及无复流发生机制中是非常重要的成分；同时，将溶栓药直接送至冠脉病变处或冠脉远端栓塞处的选择性冠脉溶栓也是目前临床上的一项预防无复流现象的方式^[2]。故该实验旨在研究选择性冠脉溶栓在急诊PCI中与无复流现象是否具有相关性；并且观察选择性冠脉溶栓在急诊PCI中对TNF-α的影响。

1、 材料与方法

1.1 材料

1.1.1  实验对象：选2016年10月-2018年8月包头医学院第一附属医院心内科行急诊PCI治疗的AMI患者80例。其中，AMI的诊断符合急性心肌梗死诊断标准。PCI全程治疗完全按照中国PCI治疗指南进行。术前均签署知情同意书，且对手术所需药物无禁忌者。

1.1.2  排除标准：⑴既往有心梗病史、心功能不全、恶性心律失常等；⑵严重的心脏瓣膜病、安装起搏器者；⑶严重脏器功能不全、恶性肿瘤、凝血功能障碍者；⑷近期患有感染疾病者，如肺感染、泌尿系感染等；⑸患有大血管疾病或外周血管疾病者；⑹近期有过外伤、手术等^[3]。

1.1.3  主要试剂、药品、仪器：⑴注射用重组人尿激酶原（普佑克）（上海天士力药业有限公司）；⑵TNF-α ELISA试剂盒（购自酶免试剂公司）；（3）台式高速离心机（长沙湘仪，H1650W），Rayto RT-6500型酶标仪（中国雷杜），4℃及-80℃冰箱。

1.2 方法

1.2.1 分组：将80例AMI患者分为两组，术中给予冠脉内溶栓的AMI患者为心梗溶栓组（n=40），术中未给予冠脉内溶栓的AMI患者为心梗未溶栓组（n=40）。

1.2.2 术前准备及标本采集：所有AMI患者术前均给予负荷量（阿司匹林300mg，氯吡格雷600mg），通过抽吸导管在术前及术后于冠脉内病变处抽取冠脉血5mL，并在术前，术后12小时，术后24小时，分别于肘静脉采取外周静脉血5mL，血样标本皆经过常温3000r/min 离心分离后于-80℃贮存，并采用ELISA法测定TNF-α浓度，操作按试剂说明书严格进行。

1.2.3 冠状动脉造影及PCI术：患者采取仰卧位，常规消毒铺巾后，用2%盐酸利多卡因局部麻醉，选取右侧桡动脉或者股动脉为穿刺点，置入 6F 引导管，根据体重给予一定剂量的肝素（100IU/kg），并按照标准Judkins法完成冠状动脉造影检查(CAG)，于多个角度观察以确定病变血管^[4]。对于心梗溶栓组，先借助抽吸导管于冠脉内病变处给予普佑克，进行冠脉内溶栓，然后再使用合适球囊对病变血管进行预扩，而后由术者选择适当支架植入（所有球囊及支架均来自同一厂家）。以“CAG显示支架贴壁良好，无残余狭窄”作为 PCI达标标准。对于心梗未溶栓组，不进行冠脉内溶栓过程，直接给予球囊预扩，支架植入等过程。

1.2.4 无复流判定标准：由两名心血管介入医师根据冠脉血流TIMI分级标准对靶血管PCI术后的冠脉血流灌注进行分级。无复流标准：经PCI术血管开通后造影仍显示TIMI≤1级，并可以排除其他影响血流因素存在的情况。TIMI血流分级：TIMI0级：闭塞血管远端无血流灌注，造影剂不显影；TIMI1级：血管远端造影剂不能完全充盈；TIMI2级：血管远端可完全充盈，但造影剂缓慢显影及消除；TIMI3级：血管远端造影剂完全充盈，且迅速消除^[5]。

1.3  统计学处理：用 SPSS17.0 软件进行数据的整理、统计、分析：正态分布计量数据以形式记录，计数资料数据以N（%）形式记录，按0.05检验水准， P＜0.05则差异具有统计学意义。

2、实验结果：

2.1  一般情况对比

     入选的80例AMI患者分别是：心梗溶栓组（n=40），男性30例，女性10例，年龄在38岁-77岁，平均年龄58.05±9.93（岁）；心梗未溶栓组（n=40），男性28例，女性12例，年龄在40岁-80岁，平均年龄61.00±10.43（岁）。两组患者一般情况（如年龄、性别、是否吸烟、有无高血压、有无高血脂、有无糖尿病等）比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 1。

表1  溶栓组与未溶栓组一般情况对比

2.2  心梗未溶栓组与心梗溶栓组之间两种因子术前及术后的变化比较

    采用 ELISA 法分别检测心梗溶栓组与未溶栓组之间不同部位（静脉血及冠脉血）、不同时间（术前、术后、术后12小时、术后24小时）血浆 TNF-α水平。 对冠脉血的检测，溶栓组血浆 TNF-α水平术后较术前明显降低，而未溶栓组血浆 TNF-α水平术后较术前仍略有增高，采用配对样本T检验，对比两组术前和术后血浆 TNF-α水平，P<0.05，具备统计学差异。且分别对比两组术前血浆 TNF-α水平，P>0.05，无明显差异，而对比两组术后血浆 TNF-α水平，P<0.05，具备统计学差异。见表2。

对静脉血的检测，溶栓组及未溶栓组血浆 TNF-α水平，随着时间发展逐渐降低，采用LSD-q检验，对两组血浆 TNF-α水平术前，术后12小时，术后24小时三次的静脉血进行两两比较，P<0.001，具备统计学差异。见表3。

表2 溶栓组与未溶栓组冠脉血TNF-α对比

表3溶栓组与未溶栓组静脉血TNF-α、ICAM-1对比

2.5  心梗未溶栓组与心梗溶栓组之间实验阳性率及无复流发生率的比较

采用 ELISA 法分别检测心梗溶栓组与未溶栓组之间冠脉血术前、术后血浆 TNF-α水平。结果显示，溶栓组血浆 TNF-α水平术后较术前明显降低，而未溶栓组血浆 TNF-α水平术后较术前仍略有增高。

本实验中将术后较术前降低的样本结果称为阳性结果，术后较术前仍略有增高的样本结果称为阴性结果，可发现，溶栓组阳性结果35例，阴性结果5例，未溶栓组阳性结果6例，阴性结果34例，对上述结果采用卡方检验，P<0.001，具备统计学差异。见表8。

在针对无复流发生率的比较中，溶栓组发生无复流样本数2例，未发生无复流样本数38例，未溶栓组发生无复流样本数8例，未发生无复流样本数32例，同样采用卡方检验，P<0.001，具备统计学差异。见表9。

表8  溶栓组与未溶栓组TNF-α阳性率比较

表9  溶栓组与未溶栓组无复流发生率比较

3、讨论

当前无复流的机制研究尚无明确定论，目前在一些文献中常见的说法有：炎症应答、微血管遭阻塞、微血管痉挛、心肌细胞肿胀、基质发生水肿等等^[6]。随着逐步深入对无复流的研究，在其众多机制中炎症应答与冠脉血栓远端栓塞两种说法日益受到国内外学者的青睐，无复流开始于局部血栓栓塞、缺血坏死，而坏死后的心肌被纤维疤痕组织逐步取代。最终在局部缺血的心肌组织启动炎症应答，波及周围健康心肌组织，引起额外的心肌损伤^[7]。因此，起着关键作用的促炎症反应细胞因子如IL-6 、TNF-α等很大程度参与了无复流现象的发生、发展。

TNF-α作为一种促炎症因子的存在具备多种生物活性，许多细胞的生长、分化和功能都与其息息相关，或受其刺激，或受其抑制^[8]。其中引起炎症反应和抗肿瘤是它的主要的生物学活性。缺血的心肌组织在最终阶段会产生强烈的免疫应答及炎症反应，而TNF-α与hs-CRP,IL-6等炎症因子对整个炎症反应过程起到了极高的协同作用。Hernandez等的研究显示通过发夹RNA的方式，沉默TNF-α基因能减少肝脏的缺血再灌注损伤^[9]。Jia等报道了TNF-α 能通过上调fgl2的表达加重大鼠心肌缺血再灌注损伤^[10]。

目前无复流的预防措施也尚在研究探讨中，同样也是各有利弊，如：药物防治，血栓保护装置，血栓抽吸装置等，本实验中着重研究了选择性冠脉溶栓对于无复流现象的防治作用，选择性冠脉内溶栓有其理论上的优势：在病变局部有较高的血药浓度、而整个机体却是较低的剂量，从而降低潜在的并发症及危险性^[11]。Goren等对40例行急诊 PCI 的STEMI患者术后冠脉内应用低剂量的链激酶，并对其进行定期的随访，发现心肌再灌注及微循环功能得到明显改善，因此认为在冠脉内应用溶栓药对减小心肌坏死面积、保护心功能、改善远期预后有着极大的帮助^[12]。Mathey等曾报告40余例急性心肌梗死在出现症状3小时内给予冠脉内灌注链激酶，治疗前39例完全堵塞，2例不完全堵塞，治疗后30例于1小时后再通，平均29±15分钟占73%^[13]。综上可见，冠脉内直接给予溶栓药，对于减轻冠脉远端栓塞，缺血坏死的面积，减轻炎症反应、避免额外的心肌损伤，最大程度的保留健康心肌组织，延长远期预后都有着可观的效果。

4、结论

   ⑴、TNF-α参与急性心肌梗死再灌注后无复流现象的发生、发展；⑵、选择性冠脉溶栓很大程度的可以预防无复流现象的发生、发展；⑶、选择性冠脉溶栓可以有效减少急性心肌梗死后血浆中TNF-α的含量。

目前，虽然对无复流的病理生理机制、防治策略的尚未完全清楚定论，但是每一位介入医生仍不停的为之奋斗着，相信在此方面一定会有更进一步的发展及美好的未来。

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