药物涂层球囊治疗支架内再狭窄的新进展

李雪梅，王贺，罗明华，司春婴，王莉，关怀敏

1.河南中医药大学第一临床医学院，河南郑州 450000；2.河南中医药大学第一附属医院心血管内科第三病区，河南郑州 450000；3.河南中医药大学第一附属医院心脏中心，河南郑州 450000

[摘要]目前治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）的最有效的方法是经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）。支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）是导致患者PCI术后发生主要心血管不良事件（MACE）的原因之一。而药物涂层球囊（DCB）技术的出现和发展，为ISR提供了新的解决思路和方法。它可避免在狭窄血管段再次植入支架所造成的狭窄和血管损伤，球囊表面涂层药物多采用紫杉醇等具有非选择性抑制平滑肌细胞增殖的药物，仍会有急性血栓形成的风险,并且对于血管损伤后的内膜稳态愈合无明显的证据。研发新型抗增殖中医药涂层球囊药物,进一步探索更优的药物涂层球囊，可为经皮冠脉介入术后的支架内再狭窄提供新的治疗措施。因此，本文将主要从支架内再狭窄和药物涂层球囊产生的背景、作用机制、临床研究、中医药在支架内再狭窄和药物涂层球囊的应用等方面进行论述。

[关键词]：药物涂层球囊；支架内再狭窄；苦参素；姜黄素 

New progress in the treatment of restenosis in-sten by

Drug coated balloon

[Abstract]:Percutaneous Coronary Intervention(PCI)is the one of the most effective methods to treat the Coronary heart disease(CHD).After Percutaneous Coronary Intervention,in-stent restenosis(ISR) is one of the causes of major cardiovascular adverse events (MACE).However,the emergence and development of drug coated balloon (DCB) of technology provides a new solution for ISR. It avoids stenosis and vascular damage caused by re-implantation of the stent in a narrow vessel segment.Surface-coated drugs, mostly drugs such as paclitaxel with non-selective inhibition of smooth muscle cell proliferation, are still at risk of acute thrombosis.On the one hand,research and development of the new proliferation coating balloon of Chinese medicine can provide new ideas and methods for the development of its own, on the other hand, Chinese medicine is the key to the treasure of Chinese civilization. It is our responsibility and obligation to inherit and carry forward traditional Chinese medicine in China.This article will mainly discuss in-stent restenosis and the background, mechanism of action, clinical research, application of traditional Chinese medicine and other aspects of drug-coated balloons.

[Key words]:Drug coated balloon;In-stent restenosis;Oxymatrine;Curcumin

现今，治疗冠心病（CHD）的最常用方法是经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。近十五年来我国冠心病PCI例数呈20%~30%的年均增长率^[1]。随着各种类型支架使用数量的增加和支架的更新换代，支架内再狭窄的发生率仍达5%-10%^[2]。如何解决支架内再狭窄（ISR）已经成为心血管介入医生面临的重要问题^[2]。而药物涂层球囊（DCB）的出现，在一定程度上解决了PCI术后形成的支架内再狭窄的问题^[3]。而当今球囊表面涂层药物多采用紫杉醇，在治疗支架内再狭窄时仍会出现急性血栓的风险。通过局部再灌注的方式模拟药物涂层球囊给予抗增殖的中医药于冠脉血管病变处，治疗冠脉介入术后支架内再狭窄，从而进一步探索更优的涂层球囊，为中医药药物涂层球囊提供依据；也为其自身的发展提供新的思路和方法。

1支架内再狭窄

1.1支架内再狭窄的定义和分型

1.1.1支架内再狭窄的定义

ISR是指PCI术后随访时冠脉造影发现支架内及支架近端和远端５mm范围内管腔丢失≥50％^[4],伴或不伴有主要心血管事件（心源性死亡、心肌梗死等、靶病变血栓形成等）、临床症状。ISR从两方面定义：影像学支架内再狭窄和临床支架内再狭窄。（1）影像学支架内再狭窄是：PCI术后，随访时冠脉造影显示其血管内径再次狭窄≥50％，不管是否有缺血症状。（2）临床支架内再狭窄：经皮冠脉介入治疗后，患者有明确的心绞痛症状，被认为与靶血管相关；在休息和运动期间，ECG显示ST-T有动态改变，并与靶血管相关联；冠状动脉血流贮备分数＜0.80，血管内超声（IVUS）检查显示：前降支近段最小管腔面积＜４ｍｍ^２，左主干最小管腔面积＜６ｍｍ^２。

1.1.2支架内再狭窄的分型

Mehran^[5]等根据支架内再狭窄发生的长度与支架长度的关系，将ISR分为四类:(1)局灶型ISR：最常见，约占60%，是指再狭窄位置局限在支架内，长度≤10mm；又将局灶型ISR分为4个亚型:ⅠA支架连接处或支架间隙的再狭窄；ⅠB支架边缘再狭窄；ⅠC局限于支架体部再狭窄；ⅠD多灶性再狭窄。(2)弥漫性ISR，次之，约占25%，是指再狭窄位置局限在支架内并且长度＞10mm；(3)增殖型ISR:再狭窄延伸到支架外,内膜增殖超出支架边缘，长度＞10mm；(4)闭塞型ISR:支架部位血管腔完全性闭塞。之后，又有学者命名另一种特殊类型ISR（急性型ISR）：置入支架前冠脉段狭窄长度、程度不及置入支架处的。

1.2支架内再狭窄发生机制

目前，支架内再狭窄的发生机制尚未有确切的定论，它是在多种因素影响下多环节介导的病理生理过程。它主要涉及以下几个方面：（1）血管内皮细胞的完整性遭受损害，导致血管内膜增生；（2）炎性因子激活；（3）血管重塑；（4）微血栓形成和血管弹性回缩。其中内皮损伤是启动因素，炎症反应是关键环节，血管重构是导致ISR是最终结果。Kang等^[6]对50例DES术后ISR患者(平均随访32个月)行光学相干断层成像(optical cohenrence tomography，OCT)检查发现:ISNA是ISR，尤其是晚期ISR形成的重要机制。除此之外，Zhang^[7]等的研究也证明了新生血管形成和炎症反应与ISR存在了密切关系。

2支架内再狭窄的治疗：DCB

2.1DCB的产生背景

从1977年Gruentzig^[8]完成世界上第一例人体经皮冠脉腔内成形术（PTCA）到1987年Sigwait^[9]完成世界上第一例PCI手术,再到裸金属支架（Bare metal stent,BMS），药物洗脱支架（Drug eluting stent,DES）的发展和更新，它们是人类医学史上三次伟大的具有划时代意义的革命历程。生物可吸收支架（Bioresorbable scaffold,BRS）被介入医师认为是介入治疗的第四次重大医学革命，但是因其ABSORBII、III研究结果显示靶病变血运重建（Target Lesion Revascularization,TLR），晚期管腔丢失（Late Lumen Loss,LLL），心肌梗死（Myocardial Infarction,MI）的发生率都显著高于XIECNCE^[10-12]。所以生物可吸收支架目前尚处于实验阶段，而非临床实践阶段，还需谨慎的选择。生物可吸收支架应用于临床实践阶段还有很长的一段时间要走。因此，药物涂层球囊再次成为一个热点。它是通过将药物均匀的涂层在球囊表面，通过导管输送到病变位置，扩张涂有抗增殖药物的球囊并短时间内将药物释放到病变血管壁治疗冠脉血管疾病的一种方法。

2.2 DCB的作用机制及特点

药物涂层球囊主要是将抗增殖药物均匀的释放到犯罪病灶的血管壁中，从而达到抑制血管内膜增生的目的；它没有支架异物的植入，为病人后续的治疗提供了机会；它没有金属网格结构，避免了在患者病变血管段再次植入支架异物的可能，极大地减少了血栓形成的风险，减少了内膜炎症反应；缩短了双联抗血小板治疗的时间（DAPT仅需1-3个月）^[13]，降低了支架内再狭窄发生率。

2.3 DCB治疗ISR的临床研究

1997年，Axel^[14]首次证实紫杉醇暴露可以持续抑制血管平滑肌细胞（SMC）的迁移和增殖；2003年，Scheller^[15]验证了在猪冠状动脉内局部给药紫杉醇和碘普罗胺预防可以起到预防支架内再狭窄的疗效；2004年，Scheller^[16]首先发表了紫杉醇涂层球囊（PEB）可以预防猪冠状动脉支架内再狭窄的文章；2004年，首次启动并实施了用DCB处理ISR的临床研究方案；2006年，PACCOCATH-ISR研究结果发布；PACCOCATH-ISRI研究纳入了52例BMS-ISR的患者，这些患者被随机分为PEB组（26例）和普通球囊组（26例），主要临床终点事件为6个月时随访造影晚期管腔丢失，PEB组显著优于普通球囊组（vs.，p=0.002）；次要终点为12个月时主要心血管不良事件，PEB显著低于普通球囊组（，）。PACCOCATH-ISRII研究验证了其结果，入组108例BMS-ISR的病人，这些患者被随机分为紫杉醇涂层球囊组和普通球囊组，主要临床终点事件为6个月时随访造影晚期管腔丢失，PEB显著优于普通球囊组（vs.，）；在6个月时，普通球囊组的再狭窄率显著高于PEB组（ ,）；在5年时，主要心血管不良事件，PEB与普通球囊组相比显著降低（，）。总结这两项研究结果并分析，表明治疗支架内再狭窄紫杉醇涂层球囊组的疗效显著优于普通球囊组；紫杉醇涂层球囊组双联抗血小板疗法仅需要1个月的时间，在5年的随访时间内未发生血栓事件，并且紫杉醇涂层球囊组靶病变血运重建（TLR）没有晚期追赶现象。2009年，PEPCAD II研究^[17]证实DCB治疗冠状动脉ISR的疗效至少与DES相当，耐受性良好，且不需要再次置入支架；2009年，第一个基于循证证据的药物涂层球囊—新普力^®(SeQuent^®Please)上市，标志着DCB成为心脏介入治疗的另一个新选择。2012年，PEPCAD-DES^[18]研究表明DCB明显优于普通球囊。2013年，发布了ISAR-DESIRE 3研究^[19]结果，该研究入组402名患者，观察随访（随访时间为6-8个月）结束时的再狭窄程度（通过管腔直径计算）。在完成随访的338例患者中，结果显示DEB组并不逊色于PES组，并且在降低ISR方面优于单纯球囊扩张组。各组之间MACE（死亡，心肌梗死，靶病变血栓形成等）的发生率无显着差异。2016年，PEPCAD China ISR^[20]证实DCB治疗ISR适用于中国人群，在治疗DES-ISR方面，PCB不劣于紫杉醇洗脱支架（PES），9个月时晚期管腔丢失为（vs.,）；2016年DCB作为治疗DES-ISR的默认策略^[21]；2016年，中国专家就药物涂层球囊在ISR的应用达成共识^[22]。2018年ESC/EACTS推荐药物涂层球囊用于治疗BMS-ISR和DES-ISR（IA类）^[23]。以上多项研究已经证明，在治疗支架内再狭窄时，药物涂层球囊疗效明显优于普通球囊，它不劣于药物洗脱支架，因此药物涂层球囊作为治疗支架内再狭窄的首选治疗方法，它是治疗支架内再狭窄的金标准。大多数球囊涂层药物为紫杉醇，而紫杉醇涂层球囊仍然会造成血栓形成的风险。因而探索更优的涂层球囊，成为药物涂层球囊治疗支架内再狭窄的新的举措。研究表明，中药单体苦参素具有抗平滑肌细胞增殖、抗球囊损伤后再狭窄的作用，姜黄素具有改善血管内皮功能，抗动脉粥样硬化，减少支架内血栓形成的作用。为研究开发中药涂层药物球囊提供了依据，也为治疗支架内再狭窄提供新的思路。

3.中医药与ISR、DCB

3.1中医药与ISR

药物涂层球囊涂层的药物多采用紫杉醇等非选择性的抗平滑肌细胞增殖的药物，紫杉醇具有高亲脂性，可以快速均匀的把药物释放到血管壁，从而减少平滑肌细胞增殖和内膜增生^[14]。但紫杉醇非靶向性的作用特点，延迟内皮愈合，仍会造成血栓形成的可能。而中药单体苦参素可以显著降低血管再狭窄，减少新生内膜面积，增大血管腔面积^[24]。在体外培养的血管平滑肌细胞的增殖、迁移，其作用可能是通过阻滞血管平滑肌细胞通过细胞周期中的限制点，使其停滞于G0/G1期^[25]。研究者从姜科植物的根茎中提取到一种黄色色素—姜黄素（curcumin），具有抗炎、抗氧化、促细胞凋亡和防治血栓形成等药理作用^[26-28]。同样具有抑制平滑肌细胞增殖和迁移的作用，而对于改善损伤后的内皮功能作用更明显，能有效的促进支架后的再内皮化^{[29, 30]}。因此，苦参素、姜黄素可以预防和治疗支架内再狭窄。

3.2 中医药与DCB

根据以上所述苦参素、姜黄素具有抗炎、抗动脉粥样硬化和抗平滑肌细胞增殖的药理作用，是否可以考虑把苦参素或者姜黄素药物制作成涂层球囊，用以治疗支架内再狭窄。若能用中国自主研发的中医药药物涂层球囊，这不仅是一个创新点，更是能够加大中医药在国际医学上的影响力。将药物均匀的涂层在球囊表面，通过导管输送到病变位置，扩张球囊而释放药物，没有聚合物的残留。有研究表明^[31]，用可降解高分子材料丙交酯-乙交酯共聚物（poly（lactic acid-co-glycol）,PLGA）作为载体，制作表面涂层姜黄素/PLGA，能够抑制平滑肌细胞增殖，并且姜黄素的浓度在10μg/ml时,对平滑肌细胞的抑制率大于90%,在2.5~10μg/ml药物对平滑肌细胞的抑制呈剂量依赖关系,药物浓度越大,抑制作用越大。著名心血管介入专家关怀敏先生及他的团队，通过局部再灌注的方式，模拟药物涂层球囊，在苦参素联合姜黄素治疗兔腹主动脉球囊损伤后再狭窄的机制研究中，通过前期的预实验，苦参素和姜黄素具有抗动脉粥样硬化、抗炎等作用，向我们证实了苦参素和姜黄素可以预防及治疗兔腹主动脉血管内再狭窄。但是制作中医药药物涂层球囊，是一项艰难且巨大的工程，需要克服重重困难，主要有以下三大难点：1.合适载体的选择，可考虑进一步探索药物球囊表面涂层姜黄素/PLGA是否可行；紫杉醇涂层球囊选用的载体有碘普罗胺、尿素、虫胶等，制作姜黄素涂层球囊时，是否也能选用它们作为载体，若能制备，则它的安全性和有效性又是怎样的以及药物的生物利用度如何；释放率、丢失率是多少，否能达到临床预期效果；2.涂覆工艺的选择；3.溶剂残留量的问题，如果有较大浓度的溶剂滞留体内，可能会引起毒副作用，造成对人体健康的损害。虽然以上几点在实施起来具有较大的困难性，但是根据苦参素、姜黄素的药理作用以及它们本身的亲脂性，用作球囊涂层药物，理论上存在可能性。姜黄素和苦参素单独或者联合使用能否用作治疗支架内再狭窄球囊表面涂层药物，还有待时间的考证，但不失为一种新的思路和方法。

4小结

综上所述，支架内再狭窄是阻碍心血管介入技术进步的一个不能忽视的重要因素，药物涂层球囊技术在一定程度上解决了支架内再狭窄问题。在处理支架内再狭窄方面：（1）进一步探索更优的涂层球囊，研发新型的中医药涂层药物，苦参素、姜黄素具有预防和治疗支架内再狭窄的作用，能否把中医药药物均匀的涂层到球囊，在载体的选择、药物涂层工艺等方面还有很长的一段时间要走，中医药药物涂层是一项很大的挑战；（2）在处理支架内再狭窄时，药物涂层球囊技术结合其他技术如准分子激光冠状动脉斑块消融术（ELCA）也可治疗支架内再狭窄，但与单独使用DCB相比，是否更为有效，目前国内外缺乏相应的研究；但与其他技术的结合治疗支架内再狭窄，尽量避免它造成的缺点（地理丢失、急性血栓形成等），改善预后，取长补短，也不失为一种方法；（3）尽管药物涂层球囊可能存在血管壁弹性回缩和地理丢失的缺点，可能需要再次置入支架，导致介入治疗的失败，但是药物涂层球囊作为一种新型事物，它的出现和发展无疑是心血管介入史上的一场医学盛宴，是一次医学革命的重大飞跃，若能从中医药作为一个切入点，自主研发以中医药作为球囊涂层药物，制作更优的药物涂层球囊，这不仅使中医药能够在当今心血管介入技术中占据一席之地，也为中医药药物涂层球囊技术的发展提供新的思路和方法。期待药物涂层球囊能拥有一个更美好的明天，为心血管疾病的患者带来更多的福音。

5参考文献

[1] 2015年中国大陆冠心病介入数据发布. 中国介入心脏病学杂志, 2016,(05):276.

[2] Byrne RA, Joner M, Kastrati A. Stent thrombosis and restenosis: what have we learned and where are we going? The Andreas Grüntzig Lecture ESC 2014. Eur Heart J, 2015,36(47):3320-3331.

[3] Alfonso F, Scheller B. State of the art: balloon catheter technologies - drug-coated balloon. EuroIntervention, 2017,13(6):680-695.

[4] Song HG, Park DW, Kim YH, et al. Randomized trial of optimal treatment strategies for in-stent restenosis after drug-eluting stent implantation. J Am Coll Cardiol, 2012,59(12):1093-1100.

[5] Theodoropoulos K, Mennuni MG, Dangas GD, et al. Resistant in‐stent restenosis in the drug eluting stent era. Catheter Cardiovasc Interv, 2016,88(5):777-785.

[6] Kang SJ, Mintz GS, Park DW, et al. Tissue characterization of in-stent neointima using intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. Am J Cardiol, 2010,106(11):1561-1565.

[7] Zhang M, Cresswell N, Tavora F, et al. In-stent restenosis is associated with neointimal angiogenesis and macrophage infiltrates. Pathol Res Pract, 2014,210(12):1026-30.

[8] Gruntzig A. Transluminal dilatation of coronary-artery stenosis. Lancet, 1978,1(8058):263.

[9] Sigwart U, Puel J, Mirkovitch V, et al. Intravascular stents to prevent occlusion and restenosis after transluminal angioplasty. N Engl J Med, 1987,316(12):701-706.

[10] Serruys PW, Chevalier B, Sotomi Y, et al. Comparison of an everolimus-eluting bioresorbable scaffold with an everolimus-eluting metallic stent for the treatment of coronary artery stenosis (ABSORB II): a 3 year, randomised, controlled, single-blind, multicentre clinical trial. Lancet, 2016,388(10059):2479-2491.

[11] Chevalier B, Cequier A, Dudek D, et al. Four-year follow-up of the randomised comparison between an everolimus-eluting bioresorbable scaffold and an everolimus-eluting metallic stent for the treatment of coronary artery stenosis (ABSORB II trial). EuroIntervention, 2018.

[12] Kereiakes DJ, Ellis SG, Metzger C, et al. 3-Year Clinical Outcomes With Everolimus-Eluting Bioresorbable Coronary Scaffolds: The ABSORB III Trial. J Am Coll Cardiol, 2017,70(23).

[13] Loh JP, Barbash IM, Waksman R. The current status of drug-coated balloons in percutaneous coronary and peripheral interventions. EuroIntervention, 2013,9(8):979-988.

[14] Axel DI, Kunert W, Göggelmann C, et al. Paclitaxel inhibits arterial smooth muscle cell proliferation and migration in vitro and in vivo using local drug delivery. Circulation, 1997,96(2):636.

[15] Scheller B, Speck U, Romeike B, et al. Contrast media as carriers for local drug deliverySuccessful inhibition of neointimal proliferation in the porcine coronary stent model. Eur Heart J, 2003,24(15):1462-1467.

[16] Scheller B, Speck U, Schmitt A, et al. Addition of paclitaxel to contrast media prevents restenosis after coronary stent implantation ☆. J Am Coll Cardiol, 2003,42(8):1415-1420.

[17] Unverdorben M, Vallbracht C, Cremers B, et al. Paclitaxel-coated balloon catheter versus paclitaxel-coated stent for the treatment of coronary in-stent restenosis. Circulation, 2009,119(23):2986.

[18] Rittger H, Brachmann J, Waliszewski M, et al. TCT-69 PEPCAD-DES: A randomized, multicenter, single blinded trial comparing paclitaxel coated balloon angioplasty with plain balloon angioplasty in drug-eluting-stent restenosis – 12 months results. J Am Coll Cardiol, 2012,60(17):B22-B22.

[19] Byrne RA, Neumann FJ, Mehilli J, et al. Paclitaxel-eluting balloons, paclitaxel-eluting stents, and balloon angioplasty in patients with restenosis after implantation of a drug-eluting stent (ISAR-DESIRE 3): a randomised, open-label trial. Lancet, 2013,381(9865):461-467.

[20] Xu B, Qian J, Ge J, et al. Two-year results and subgroup analyses of the PEPCAD China in-stent restenosis trial: A prospective, multicenter, randomized trial for the treatment of drug-eluting stent in-stent restenosis. Catheter Cardiovasc Interv, 2016,87 Suppl 1:624-9.

[21] Alfonso F, Pérez VMJ, Cárdenas A, et al. Reply: Drug-Coated Balloon Treatment as Default Strategy for DES-ISR. J Am Coll Cardiol, 2016,67(3):348-9.

[22] 陈韵岱, 王建安, 刘斌, 等. 药物涂层球囊临床应用中国专家共识. 中国介入心脏病学杂志, 2016,(02):61-67.

[23] Sousa-Uva M, Neumann FJ, Ahlsson A, et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur J Cardiothorac Surg, 2018.

[24] 赵文红. 以血管平滑肌细胞为靶标的抗动脉粥样硬化功效成分筛选及其作用机制初探 :南昌大学,2011.

[25] 蒋红艳, 王贵学. 苦参总碱对血管平滑肌细胞增殖及细胞周期的影响. 中国老年学杂志, 2009,(03):270-272.

[26] 高玉兰, 姚永良, 俞黎娅, 等. 姜黄素对脂多糖诱导人脐静脉内皮细胞炎症反应的影响及分子机制. 海南医学, 2017,(15):2418-2423.

[27] Aggarwal BB. Targeting Inflammation-Induced Obesity and Metabolic Diseases by Curcumin and Other Nutraceuticals. Annu Rev Nutr, 2010,30(1):173-199.

[28] Chen X, Zou LQ, Niu J, et al. The Stability, Sustained Release and Cellular Antioxidant Activity of Curcumin Nanoliposomes. Molecules, 2015,20(8):14293-14311.

[29] 冒慧敏, 刘剑刚, 赵福海, 等. 莪术提取物调控支架后再狭窄血管平滑肌细胞增殖的研究进展. 中国药理学通报, 2016,(1):19-22.

[30] 丁奇峰. 姜黄素对血管内皮损伤和内皮细胞粘附及凋亡的影响 :河北医科大学,2006.

[31] 任玲, 王进, 唐家驹, 等. 含姜黄素的(丙交酯-乙交酯)共聚物薄膜对血管平滑肌细胞增殖的影响. 生物医学工程学杂志, 2008,25(4):874-878.

[作者简介] 李雪梅（1991.12- ），女，河南中医药大学 2017级心脏内科学专业在读硕士研究生；研究方向：冠心病介入治疗的研究

[通讯作者] 关怀敏（1957.2- ），男，教授，博士，硕士研究生导师；研究方向：心血管疾病介入治疗的基础与临床研究。