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成功救治肺结核合并马尔尼菲青霉病患者一例

李城城 （广州市胸科医院 广东广州 510095）

摘要：PM 是迄今所发现的极少数能使人致病的青霉菌之一。 PSM是由马尔尼菲青霉菌引起的深部真菌感染性疾病。本文报道我院收治的肺结核合并马尔尼菲青霉病患者一例，经治疗后病情恢复良好出院。

关键词：肺结核马恩菲青霉菌马尔尼菲青霉病

马尔尼菲青霉菌（Penicillium Marneffei ，PM ）是迄今所发现的极少数能使人致病的青霉菌之一。马尔尼菲青霉病（Penicilliosis Marneffei ，PSM ）是由马尔尼菲青霉菌引起的深部真菌感染性疾病。该菌是300多种青霉菌中唯一呈温度双相型的真菌，在25℃时呈菌丝型并产生葡萄酒样红色色素，在组织中或37℃时呈酵母型，二相间可互相转变。该菌为条件致病菌，该病多见于免疫功能低下/缺陷、应用醇激素的患者，常继发于艾滋病患者。1973年美国Disalvo AF等报道了人类首例自然感染马尔尼菲青霉病（PSM）。1985年李菊棠等报道了国内首例PSM。PSM主要流行于东南亚地区，特别是泰国北部及我国南方地区。该菌寄生于细胞内，主要累及单核-巨噬细胞系统，常累及多个脏器（皮肤、肺、肝、脾、淋巴结、骨髓等），其病灶易与恶性肿瘤混淆。目前我院以收治结核病患者为主，合并马尔尼菲青霉病者较为少见，且救治成功者更少见，故将此病例进行报道，以供学习。现报告如下。

临床资料：

患者女性，48岁，广东梅州人，农民，因"反复发热、咳嗽、骨痛2月余，皮疹2天"入院。入院前2月余前无诱因出现发热，无明显规律，热峰达39.5℃，无寒颤，伴有四肢骨隐痛，服药热退后疼痛可缓解，间伴咳嗽，无咳痰，无盗汗、乏力。先后在多家医院就诊检查，胸腹部CT示“右肺门区软组织影，双肺多发小结节，双颈部、锁骨上下窝、腋窝、纵膈、肺门、胃底旁、两侧肋隔角、腹主动脉旁多发肿大淋巴结；肝、脾多发浸润及多发肋骨破坏”。外院考虑“恶性肿瘤并转移”可能，不同医院先后2次支气管镜检查见“左、右主支气管小结节”，2次病理活检：送检支气管粘膜及肺组织呈慢性炎。（支气管镜隆突下淋巴结穿刺）病理：送检血凝块及炎性坏死物。骨髓涂片：考虑增生性贫骨血骨髓象。右颈淋巴结活检，病理示“符合慢性肉芽肿性炎，考虑结核可能”。痰TB-DNA（+）。外院诊断 “肺结核”，入我院前2天外院予HRZE抗结核，服药后出现过敏来我院。发病2月来体重下降约3kg。既往无特殊病史，否认传染病史。已婚已育，月经史及家族史无特殊。入院查体：颜面及双上肢可见散在皮疹，双颈部可触及数个淋巴结，最大约1.5cm×1cm，质韧无压痛，活动性可；右肺呼吸音稍减低，双肺未闻及明显干湿性啰音。

入院后予抗过敏后皮疹迅速消退。B超右胸中量积液，予右侧胸穿留取胸水送检。查血：白细胞18.9×10⁹/L，NE% 89%，白蛋白26.2g/L，肝肾功能、心肌酶、心损/心衰指标均正常，PCT 0.46 ng/ml。考虑合并细菌感染，入院后予抗炎、纠正低蛋白血症、补充营养等治疗。乙肝、丙肝、梅毒、HIV检测（-）；血肿瘤标志物不高；自身免疫性疾病抗体12项（-）、风湿三项（-）、血管炎谱（-）；痰涂片找抗酸菌（-）×6次，痰快速分枝杆菌培养（-），痰TB-DNA（-），痰TB-RNA（-），痰致病菌培养（-），2次痰涂片找到真菌（孢子）2+；痰Gene Xpert MTB/RIF：检测到结核分枝杆菌，浓度低，利福平敏感；血需氧菌+厌氧菌培养（-）；先后2次查血IGRAs（-）。胸水结果为漏出液，ADA 3.7 U/L，总蛋白19.5 g/L，LDH 65 U/L，胸水病原学涂片及培养（-），胸水IGRAs（+）：抗原A（ESAT-6）孔 180(个)↑，抗原B（CFP-10）孔 607(个)↑，阳性对照孔＞100个。全身PET-CT示“双肺弥漫多发粟粒状、斑片状、条索状阴影伴局部糖代谢升高，全身多发增大高代谢淋巴结，全身骨骼多发骨质破坏伴糖代谢增高”。行左颈淋巴结活检，病理示“淋巴结慢性炎症表现，未见结核特征及恶性特征”。行右肺肿块穿刺活检术，肺穿刺病理示：（右肺肿块穿刺）抗酸染色见分枝杆菌，病变符合分枝杆菌感染。复查支气管镜“双侧支气管炎症”，病理示：（左支气管粘膜）粘膜慢性炎急性期改变，伴肉芽组织增生，考虑真菌感染，组织胞浆菌或马尔尼菲青霉菌等感染相鉴别。支气管肺泡灌洗液的曲霉菌抗原(GM试验) 1.58↑。支冲液真菌培养：马尔尼菲青霉菌。

根据结果，诊断菌阴性肺结核、肺部感染合并马尔尼菲青霉病。治疗方面，在抗结核、抗细菌治疗的同时，使用两性霉素B针静滴（30mg qd）抗真菌治疗。使用两性霉素B期间出现顽固性低钾、胃肠道反应，对症处理处理后好转。两性霉素针连续使用3月后，改伏立康唑口服序贯治疗。住院期间患者病情一度危重，出现I型呼吸衰竭，经确诊用药治疗后，病情得到缓解。复查全身PET-CT示全身淋巴结较前缩小、肺部病灶较前吸收。目前患者仍在随访中。

讨论：

随着我国HIV 感染人群的日益增加，PSM的发病率呈迅猛上升势头，应引起高度重视。PSM起病隐秘，病情凶险、病死率高、预后不良，极易误诊而延误治疗。本病例中，患者在外院检查发现全身多发淋巴结肿大（双颈部、锁骨上下窝、腋窝、纵膈、肺门、胃底旁、两侧肋隔角、腹主动脉旁），且双肺、肝、脾、骨等多发病灶，被误认为恶性肿瘤转移。

该病诊断须结合临床表现、真菌培养、血清抗体检测、病理组织活检等结果。从标本中分离培养出病菌，或组织病理学检查证实马尔尼菲青霉菌的存在是确诊依据。本病例中，患者支冲液真菌培养提示“马尔尼菲青霉菌”，支气管粘膜病理符合马尔尼菲青霉菌感染，故可明确诊断。

治疗方面，可应用两性霉素B、唑类药物（如伏立康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑）、氟胞嘧啶等抗真菌治疗。本病例中，患者在积极抗结核治疗基础上，同时抗真菌治疗。我院选用两性霉素B静滴30mg/d［0.6mg/（kg·d）］静滴。因患者病情危重、病灶广泛，故予延长两性霉素B使用疗程。用药出现顽固性低钾、胃肠道反应等副作用，经处理后好转。两性霉素B连续使用3个月余，累计剂量达3g，复查全身PET-CT提示全身病灶均有吸收好转，予改用伏立康唑0.2g q12h口服治疗。药物相互作用方面，伏立康唑通过CYPP450同工酶代谢，而抗结核药利福平为CYPP450诱导剂。如两者合用，伏立康唑的Cmax（血药峰浓度）和AUCτ（给药间期的药时曲线下面积）分别降低93%和96%。故因此两者禁止合用。本病例中，患者使用利福平后出现肝损害，已停用，故可安全使用伏立康唑。经治疗后患者病情恢复良好出院，目前仍在门诊随访中。