丁苯酞注射液治疗高危短暂性脑缺血发作的疗效及安全性临床研究

 夏敬高

 【摘要】 目的 评估丁苯酞注射液治疗高危短暂性脑缺血发作（TIA）的疗效，并分析其安全性，为临床治疗高危性TIA提供参考。方法 采用ABCD3-I评分筛选非心源性高危性TIA 患者50例，随机分为两组，即治疗组和对照组，每组25例。两组均给予TIA基础治疗，治疗组静脉滴注丁苯酞注射液25mg/次，2次/d。对照组静脉滴注奥扎格雷钠注射液80mg，溶于适当量生理盐水，2次/d。治疗两周为1个疗程。对两组临床疗效、治疗前后血清三酰甘油及纤维蛋白原水平、治疗前后颈动脉内膜中层厚度及斑块面积和不良反应进行分析比较。结果 与对照组比较，治疗组的总有效率明显更高（92% vs 64%）（P<0.05）；与治疗前比较，两组患者治疗后血清三酰甘油、纤维蛋白原水平、颈动脉内膜中层厚度以及斑块面积均有明显改善，且存在显著差异（P<0.05）；两组治疗过程中均未发现明显不良反应，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 采用丁苯酞注射液治疗高危性短暂性脑缺血发作临床疗效显著，安全性良好。

关键词：丁苯酞 短暂性脑缺血发作 疗效 安全性

作者单位

324200  浙江省衢州市常山县人民医院神经内科 

作者简介

夏敬高（1976-），主治医师   107756124@qq.com

基金项目

浙江省常山县医药卫生科技计划项目（编号：20150082）

浙江省衢州市医药卫生科技计划项目（编号：2016144）

Efficacy and safety of butylphthalide injection in the treatment of patients with high risk transient ischemic attack

Xia Jin Gao (Department of Neurology, Changshan People's Hospital, Quzhou 324200, Zhejiang,China)

[Abstract] Objective  To evaluate the efficacy and safety of butylphthalide injection in the treatment of patients with high-risk transient ischemic attack (TIA). Methods 50 patients with non-cardiogenic high-risk TIA were selected by ABCD3-I score and randomly divided into two groups: treatment group and control group, with 25 cases in each group. Two groups were given TIA basic treatment, the treatment group intravenous infusion of butylphthalide injection 25 mg / time, twice a day. The control group was intravenously infused with sodium ozagrel 80 mg, dissolved in appropriate amount of normal saline, twice a day. Treatment for two weeks is 1 courses. The clinical efficacy, serum triglyceride and fibrinogen levels, carotid intima-media thickness, plaque area and adverse reactions were compared. Results  Compared with the control group, the total effective rate of the treatment group was significantly higher (92% vs 64%) (P < 0.05), and the serum triglyceride, fibrinogen level, carotid intima-media thickness and plaque area of the two groups were significantly improved after treatment (P < 0.05). No obvious adverse reactions were found in the course. Conclusion Butylphthalide injection is effective and safe in the treatment of high-risk transient ischemic attack.

Keywords: butylphthalide, transient ischemic attack, efficacy, safety

Funds

Medical and health science and technology project of Changshan County, Zhejiang province (No. 20150082)

Medical and health science and technology project of Quzhou, Zhejiang province (No. 2016144)

短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA) 是脑、视网膜局灶性缺血所致的、未伴发急性脑梗死的短暂性神经功能障碍^[1]。TIA患者早期发生缺血性脑卒中的风险很高，7天内的脑卒中风险为4%～10％，90天内的脑卒中风险为10％～20％^[2]。因此,对TIA患者早期进行危险分层、紧急启动TIA的临床评估与二级预防，可显著降低其早期卒中的发病率以及高复发风险。常用的TIA早期卒中危险分层工具为ABCD评分系统（ABCD、ABCD2、ABCD3、ABCD3-I），其中ABCD3-I评分在国内外已验证其具有更有效地评估TIA患者的早期卒中风险的价值^[3,4]。丁苯酞是一种我国自主研制的神经系统疾病治疗Ⅰ类新药，具有抑制血小板聚集，保护线粒体功能,促进血管新生，改善侧支循环，增加缺血区的脑血流量，从而起到脑保护作用^[,5] 。既往的随机对照临床试验已发现丁苯酞能够有效改善急性脑梗死患者神经功能缺损评分和临床预后，且安全性良好^[6]。但是，临床上专门针对TIA患者的随机对照试验不多，尤其是针对高危TIA患者，故本研究拟采用ABCD3-I评分筛选TIA早期卒中高危患者，观察丁苯酞注射液治疗高危TIA患者的临床疗效和安全性，旨在指导高危TIA患者的合理用药，降低早期卒中风险。

1 资料及方法

1.1  一般资料：选取我院神经内科2016年2月至2018年2月收治的非心源性高危性TIA患者50例，其中男32例，女18例，年龄34～86岁，平均（66.30±22.40）岁。纳入标准：①所有患者符合短暂性脑缺血发作的诊断标准，即存在TIA的局部神经症状及体征，症状和体征均在24h内消失；TIA发作多在2～3min；患者有运动、感觉障碍，可伴有视力障碍及失语。②年龄在18岁以上，经CT和MRI排除出血、占位及责任梗死灶。③根据ABCD3-I量表^[4]，0～3分为低危组，4～7分为中危组，8～13分为高危组。本研究选取评分8～13分的TIA患者。④经我院伦理委员会批准，患者知情同意，签署知情同意书。排除标准：①头颅CT／MRI提示有出血转化或有出血倾向者。②合并重要脏器器质性病变者。③严重精神障碍者。④对本研究药物过敏者。

1.2  方法：纳入患者根据治疗方式不同分为治疗组（丁苯酞组）和对照组（奥扎格雷钠组），每组25例。两组均给予相同的基础治疗（抗血小板药物及强化他汀类药物等），合并糖尿病者给予降血糖治疗。治疗组静脉滴注丁苯酞注射液（厂家：石药集团恩必普药业有限公司；批准文号：国药准字H20100041；规格：100mL，丁苯酞25mg与氯化钠0.9g）25mg/次，2次/d；治疗两周为1个疗程。对照组静脉滴注奥扎格雷钠注射液（厂家：海南碧凯药业有限公司；国药准字H20040608；规格：4 ml ：80mg）80mg，溶于适当量生理盐水，2次/d；治疗两周为1个疗程。

1.3 观察指标：检测治疗前后血清三酰甘油（Triglyceride，TG）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平、斑块面积、颈动脉内膜中层厚度。

1.4 疗效判定标准：①痊愈：短暂性脑缺血发作频率减少90%以上；②显效：短暂性脑缺血发作频率减少50%～90%；③有效：短暂性脑缺血发作频率减少15%～49%；④无效：短暂性脑缺血发作频率减少不足15%或病情恶化^[7]。

1.5 统计学方法：应用SPSS 12.0版统计学软件进行分析和处理，计量数据符合正态分布，采用（平均数±标准差）表示，计数资料采用率表示。计量资料组间比较经t检验，计数资料组间比较经χ²检验法，P＜0.05说明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般临床资料比较：两组患者性别、年龄、既往高血压病史、糖尿病史、冠状动脉疾病史等比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1  两组一般临床资料比较

2.2 两组患者治疗效果比较：与对照组比较，治疗组的总有效率明显更高（92% vs 64%），两组存在显著差异（P<0.05），见表2。

表2 两组患者治疗效果比较[n（%）]

2.3 两组血清三酰甘油及纤维蛋白原水平比较：与治疗前比较，两组治疗后的血清三酰甘油水平和纤维蛋白原水平均有显著下降，且存在统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组血清三酰甘油、纤维蛋白原比较（x±s）

2.4 两组颈动脉斑块面积以及颈动脉内膜中层厚度比较：与治疗前比较，两组治疗后颈动脉内膜中层厚度以及斑块面积均有明显改善，且存在显著差异（P<0.05），见表4。

表4 两组颈动脉斑块面积以及颈动脉内膜中层厚度比较（x±s）

2.5 两组患者不良反应发生率分析：两组治疗过程中均未发现明显不良反应，治疗组有1例轻度转氨酶升高，停药1月后恢复正常水平。

3 讨 论

TIA虽然临床上无神经功能缺损表现，但既往研究证实，TIA患者早期发生卒中的风险高，是缺血性卒中最重要的独立危险因素。短暂性脑缺血发作的中国专家共识也指出TIA是严重的、需紧急干预的卒中预警事件，尽早对TIA患者进行分层评估和干预，特别是高危患者，对于预防缺血性脑卒中的发生具有十分重要的临床意义^[2]。随着对TIA认识的不断深入，以及影像学技术的发展，将头颅MRI的弥散加权成像（Diffusion Weight Imaging，DWI）表现和颈动脉狭窄程度纳入ABCD评分系统，即ABCD3-I评分系统，能够更好的预测TIA患者发生脑梗死的风险，也能够更准确的对TIA患者进行危险分层^[4]。我国已有多项研究表明ABCD3-I分层为高危组的TIA者早期（7天内）卒中的发生率均超过30%^[8-10]。故ABCD3-I得分在8～13分的高危性TIA患者更需尽早收治入院，给予重点干预和治疗^[11]。

目前的观点一致认为TIA和脑梗死是同属于缺血性脑损伤这一动态演变过程中的不同阶段。国外研究报道提示缺血性脑损伤的病理机制极为复杂，有多个病理环节参与，是基于多基因和多靶点共同参与的过程^[12]。TIA的发病机制包括微栓子学说、血流动力学说、炎症学说等等^[13]。奥扎格雷钠具有抗血小板聚集和扩张血管的作用，作用机制是通过有效抑制血栓素合成酶A2(Thromboxane synthetase A2 ,TXA2)的产生，促使血小板所衍生的前列腺素H2(prostaglandin H2,PGH2)转向内皮细胞，内皮细胞用以合成前列环素（prostaglandin I2，PGI2），从而改善TXA2 与PGI2的失衡。丁苯酞是从芹菜籽提取出的天然化学药物，化学名为消旋-３-正丁基苯酞。动物研究表明，丁苯酞具有抑制血小板聚集和抗血栓形成，促进血管新生，增加缺血脑区脑血流灌注，线粒体保护，抗氧化应激，促进神经再生等多种功效，从而能够从多个方面阻断缺血性脑损伤的多个病理环节，起到抗脑缺血和神经保护的作用^[5,14,15]。临床上，针对急性脑梗死患者，包括大面积脑梗死^[16]、高龄患者^[17]、进展性脑梗死患者^[18]的研究发现，丁苯酞均有改善患者神经功能缺损及预后的作用。本研究对高危TIA患者选用丁苯酞注射液进行早期干预，对照组患者采用奥扎格雷钠进行治疗，研究结果显示，治疗组患者治疗总有效率明显高于对照组表明丁苯酞能够显著减少高危性TIA发作频率，具有较高的临床价值。本研究结果与王永会^[19]基本一致，但其研究同时联用了双抗，在一定程度上可能影响了对丁苯酞抗栓作用的评估。

研究表明，高TG血症是脑梗死的危险因素，FIB是由肝脏合成的一种具有凝血功能的糖蛋白，其浓度的升高使得血液处于高凝状态，易于促进血栓形成；颈动脉内膜中层厚度以及斑块面积可直接反映动脉粥样硬化的情况^[7]。本研究结果提示，治疗组的TG、FIB、斑块面积以及颈动脉内膜中层厚度均有明显改善，且改善程度较对照组明显，表明丁苯酞能够预防TIA进展成脑梗死。杨照玲^[7]和井延涛^[20]等的研究也有类似结论，但其研究中未能明确界定高危TIA患者，缺乏客观的判定标准，可能会影响对丁苯酞治疗高危TIA的疗效判断。

同时本研究还发现，治疗组与对照组不良反应比较，差异不明显，说明丁苯酞具有较高的安全性，耐受性良好。

综上所述，本研究首次采用ABCD3-I评分模型筛选高危性TIA患者，观察到丁苯酞注射液治疗高危性TIA的近期临床疗效显著，且具有较高安全性，故值得临床推广应用。

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