妊娠期糖尿病患者糖化红蛋白水平与母儿预后的相关性研究

张宁（青岛大学附属医院 山东 青岛 266000），石萍（青岛大学附属医院 山东 青岛 266000），刘亚军（青岛大学附属医院 山东 青岛 266000），李文婷（青岛大学附属医院 山东 青岛 266000）

摘要：目的:妊娠期糖尿病患者血糖控制水平与母儿预后相关，糖化血红蛋白可反映血糖控制水平，本研究目的是探讨妊娠期糖尿病患者糖化红蛋白水平与母儿结局的关系，评估糖化红蛋白水平作为预测母儿结局的价值。方法：本研究对于我院分娩的763例妊娠期糖尿病患者进行回顾性分析，根据其分娩前糖化血红蛋白水平分为<5.5%组(n=255)，>=5.5%<6%组(n=195)，或>=6%组(n=313)，对各组的妊娠高血压的发病率、早产率、剖宫产率、新生儿体重、转儿科率、新生儿黄疸等进行分析。随机选择的正常孕妇148例作为正常对照组，对妊娠期糖尿病不同的糖化血红蛋白水平组与对照组进行对比分析。结果：妊娠期糖尿病患者BMI、剖宫产率、妊娠高血压发生率和巨大儿发生率、新生儿转儿科率随HbA1c水平的升高而增高。糖化血红蛋白水平在5.5%以下在新生儿黄疸、巨大儿的发生率与正常妊娠无差别。

结论：糖化血红蛋白水平与妊娠糖尿病母亲及新生儿部分不良预后相关。

关键词：妊娠期糖尿病、糖化血红蛋白、母儿预后

前言：

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期首次发现或发生的血糖代谢异常，可导致多种母儿并发症，而且增加孕妇将来发生2型糖尿病的风险。同时，很多研究报告研究了HbA1c在预测巨大儿及患者产后发展为糖尿病中的价值，但对HbA1c与妊娠结局的临床预后指标尚未充分研究。因此，本研究的目的，希望发现GDM的HbA1c控制点并评估其与不良妊娠结局的相关性。

材料与方法：

我们进行了观察性回顾性研究。统计在2013-2016年于青岛大学附属医院分娩的妊娠期糖尿病患者，妊娠期糖尿病的诊断标准为妊娠24~28周采用75 g口服葡萄糖耐量试验筛查GDM，75 g葡糖糖粉溶于400ml水中，空腹5分钟内喝完，于喝前、喝后1小时、喝后2小时分别采取静脉血监测血糖，诊断切点为：空腹血糖≥5.1 mmol/L (≥92 mg/dl)或1小时血糖≥10.0mmol/L (≥180 mg/dl)或2小时血糖≥8.5 mmol/L(≥153 mg/dl)，满足任何一点血糖值即可诊断GDM。排除标准为多胎妊娠、孕前有糖尿病、继发性糖尿病，于2013-2016年我院分娩GDM患者中，选取定期监测过HbA1c水平的763例纳入研究。所有的患者都进行标准的营养饮食管理或者胰岛素治疗，定期检测血糖及HbA1c水平，HbA1c在青岛大学附属医院检验科应用高压液相色谱法进行检测。随机选择的正常孕妇148例作为正常对照组。我们对研究对象是否合并妊娠高血压疾病、分娩孕周、分娩方式、新生儿体重、新生儿Apgar评分、是否转儿科、新生儿黄疸进行统计分析。

统计学分析：

采用SPSS19软件进行统计分析。连续型计量数据用 平均数±标准差 表示。统计方法包括： t检验、卡方检验、Mann-Whitney U检验、方差分析(ANOVA)，P < 0.05被认为有统计学意义。

结果：

1、 四组一般资料比较

各组年龄无明显差别，BMI及糖尿病家族史GDM组高于正常妊娠组，糖尿病家族史随糖化血红蛋白水平升高而增高，糖化血红蛋白<5.5%组及>=5.5%<6%组两组BMI差别无统计学意义，糖化血红蛋白>=6%组体重指数明显高于其他组。

2、四组临床结局比较

各组比较，妊娠期糖尿病组剖宫产率及首次剖宫产率明显高于正常孕妇，但GDM各组首次剖宫产率差别无统计学意义。GDM组妊娠高血压的发病率随随糖化血红蛋白水平升高而增高。对于早产和胎膜早破各组之间比较无明显意义。GDM组新生儿转儿科率及黄疸率高于正常对照，GDM各组之间比较，HbA1c≥6%明显高于其他两组。对于巨大儿的发生率，糖化血红蛋白大于5.5%后发生率明显增加，糖化血红蛋白小于5.5%与正常对照组相比差别无统计学意义。

分组：对照（A），<5.5%（B），5.5%~6%（C），≥6%（D），未列出两两比较均P＞0.05。分娩孕周：A、B、C vs D,  P＜0.01；早产：  P＜0.01；首次剖宫产：B、C、Dvs A, P＜0.01；

胎膜早破：A、D vs B, P＜0.05；合并妊高：P＜0.01；黄疸：  C、Dvs A, P＜0.01;B、Cvs D，P＜0.01；转儿科：B、C、Dvs A, P＜0.01;B、Cvs D， P＜0.01；大于胎龄儿：B、Dvs A,P＜0.01;B、Dvs C,P＜0.05;Bvs D，P＜0.01；巨大儿： C、Dvs A,P＜0.01;C、Dvs B,P＜0.01；

三组以上比较差异性，采用ANOVA分析，P＜0.05说明不同分组数据存在显著差异，进一步两两比较；分类数据差异比较采用卡方检验。括号外数值为对应结局的数量，括号内数值为对应百分比。

讨论：

目前，临床上通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）诊断妊娠期糖尿病，同时认为糖化血红蛋白水平≥6.5%可诊断为显性糖尿病，国际糖尿病与妊娠研究协会（IADPSG）推荐早孕期进行HbA1c检查以排除显性糖尿病。我国于2011年开始执行GDM执行的新标准，新标准中OGTT三项指标（5.1-10.0-8.5mmol/L）均较前（5.6-10.3-8.6mmol/L）降低，因而GDM的发病率也较前上升，在中国实行新诊断标准后妊娠期糖尿病的检出率明显增加，目前在中国GDM患病率高达14.7–20.94%。Liao S等一项研究发现在汉族人群中，应用新标准GDM发病率24.5%，应用旧标准为11.7%，增加了两倍^[1]。我院2013-2016年GDM发病率为19.06%。且有糖尿病家族史的GDM患者糖化血红蛋白明显高于没有家族史患者。

众所周知，良好的血糖控制是预防母儿并发症的关键，妊娠期糖尿病患者血糖控制不佳，会发生妊娠高血压、早产、死胎、巨大儿、产后出血、新生儿低血糖、新生儿高胆红素血症等母儿不良结局^[2]。妊娠期糖尿病的管理及治疗主要依靠五点血糖监测用来指导患者饮食及用药，国家对于妊娠期糖尿病的管理投入很多的人力物力，产检医院设有专门的GDM门诊，定期监测血糖，有严格的教育、饮食、运动及药物治疗。但血糖的监测费时费力，需监测五点血糖，甚至需住院监测，患者配合程度低，空腹血糖和餐后血糖容易受到进食和糖代谢等相关因素的影响，需要反复多次测定。糖化血红蛋白是人体血液中红细胞内的血红蛋白与血糖结合的产物，并与血糖浓度成正比，可反映采血前8-12周血糖的控制情况，且不受抽血时间，是否空腹，是否使用胰岛素等因素的影响^[3]。而且应用糖化血红蛋白监测方法简单，患者依从性高，HbA1c监测不能代替血糖监测，但对于不能严格按照要求进行血糖监测的患者，测定HbA1c不失为一好的补救测定。因此对于GDM患者测定HbA1c可以帮助我们更好的管理GDM人群，减少母儿不良结局。

目前， HbA1c的测量技术的准确性和标准化得到逐步改进，是糖尿病诊断新标准和治疗监测的"金标准"，在诊断2型糖尿病中得到广泛应用，但由于其敏感性较低不利于筛选或诊断GDM，因此不能有效替代OGTT进行筛选或诊断GDM^{[ 4.5 ]}，但在用于识别早孕妇女患GDM的高风险中可能是一个特别有用的工具，而且，越来越多的数据表明，HbA1c可作为GDM妇女不良妊娠结局的预测。Capula et al.^[6]发现，较高的糖化血红蛋白水平与不良临床结局明显相关。另有研究发现在GDM筛查时HbA1c水平的升高可能导致早产、新生儿高胆红素血症和新生儿窒息的风险增加，但并不增加LGA，巨大儿、新生儿低血糖、先兆子痫的风险^[7]。HAPO研究中^[8] 发现HbA1c在剖宫产、早产、并发子痫前期方面有一定的预测价值，但在新生儿体重、新生儿体脂含量等方面没有血糖耐量测定的预测价值大。对于HbA1c水平与妊娠结局的关系，HbA1c在预测巨大儿的发生中的价值研究较多^[9]，但和巨大儿的相关性，其截断点不尽相同。Bhavadharini B发现^[10]在亚洲的印度孕妇，糖化血红蛋白超过5%与巨大儿的风险增加有关。 Choi等发现糖化血红蛋白超过7%与巨大儿的风险增加有关^[11]。一项来自丹麦的研究表明，分娩之前没有将糖化血红蛋白在正常范围内GDM妇女，其巨大儿和新生儿低血糖的风险增加了三倍^[12]，多个研究在不同的临床结局上与HbA1c的水平及相关性研究结果不一，可能与HbA1c测定时间有关及诊断后的临床干预的程度不同有关，但均发现HbA1c水平与妊娠期糖尿病的不良母儿预后有关。因此，HbA1c可能在GDM的管理中得到更多的应用。糖化血红蛋白可以引导积极治疗GDM，以防止不良的新生儿结局，并可以预测GDM患者在产后异常高血糖的风险。

目前我国将糖尿病患者糖化血红蛋白的控制标准定为6.5%以下，但妊娠期间HbA1c水平下降，可能与妊娠促进红细胞的生成，缩短红细胞的寿命等有关^[13.14]，在妊娠期糖尿病患者治疗监测的HbA1c水平，指南认为控制在5.5%以下，但对于妊娠期糖尿病的HbA1c的控制点缺乏大样本的研究，且未达成共识。本研究目的就是希望找到HbA1c在GDM中控制的达标点，能帮助临床指导及治疗妊娠期糖尿病患者。因此我们把HbA1c结果分为不同区间，观察其临床结局的变化，以期发现GDM中HbA1c控制的达标点。我们研究发现，糖尿病家族史及体重指数与糖化血红蛋白水平相关，HbA1c水平越高，合并妊娠高血压比率越高，新生儿转儿科率及黄疸率在HbA1c≥6%明显增加。对于巨大儿的发生率，糖化血红蛋白大于5.5%后发生率明显增加。因此推测HbA1c水平控制在5.5%以下，可以减少母儿的不良预后。但此次研究样本量不够多，未来的研究应包括对在GDM中HbA1c控制的最佳水平进行多中心大样本研究，不同孕周测定HbA1c与母体血糖异常及LGA或巨大儿的相关性，以及不同种族和怀孕前的体重指数对这些相关性的影响，并随访妊娠期糖尿病患者发生糖尿病的几率。

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