腺苷药物的临床应用进展

郭彩艳   靳春荣

腺苷（Adenosine）是一种内源性核苷酸，它可直接进入心肌，与心脏腺苷A2受体结合，迅速扩张冠状动脉，增加心肌血流储备，而病变的冠脉不能相应的扩张，进而寻找病变血管，是目前诊断心肌缺血的“金标准”。心脏冠脉储备功能强大，即使冠脉血管狭窄或者异常，静息状态下仍可以达到心脏供需平衡，因此，需进行负荷试验，提高心肌缺血的检查率。近30年随着腺苷药物应用，临床中心脏负荷功能试验的无创检查技术更加多样化和精准化，例如药物负荷心肌灌注显像（MPI）、腺苷负荷超声心动图（SE）、腺苷负荷心脏磁共振（CMR）等技术在临床冠心病的诊治及预后评价、冠脉微血管疾病、冠心病等危症、慢血流综合征等方面具有重要价值,现将腺苷药物的临床应用及进展做一简述。

关键词：冠状动脉性心脏病  腺苷 超声心动图 心肌灌注显像  心脏核磁

1.冠心病诊断

冠状动脉性心脏病（简称冠心病）是指由于冠状动脉病变引起的血管狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病。随着国人生活水平的提高及饮食结构的改变，冠心病的发病率越来越高，且有年轻化趋势^[1]，成为影响人类健康的主要杀手，因此冠心病的早诊早治具有重要意义。

1.1 心肌灌注显像（MPI）

心肌灌注显像检查通过静脉注射显像剂，正常的心肌细胞可摄取显像剂，并与心肌血流量呈正比，当心肌细胞缺血或坏死时摄取显像剂的功能减低或丧失，出现放射性分布稀疏、缺损区。MPI分为静息和负荷两种，上世纪70年代，负荷心肌灌注显像（MPI）开始应用于临床，包括药物负荷、运动负荷，药物负荷心肌显像，主要包括腺苷、潘生丁、多巴酚丁胺、三磷酸腺苷4种，其中腺苷药物被临床广泛应用，多数研究证实其作为负荷药物具有显著优势^[2、3]。国内外大量研究显示腺苷负荷MPI在冠心病诊断方面有很高价值，且优于冠脉CT，李冬香^[4、6]等人通过分析136疑诊冠心病患者的冠脉造影（CAG）结果及腺苷负荷心肌灌注显像结果显示其诊断敏感率为91.67%，特异性为90.63%，诊断准确率高达93.94%。在某项MPI与冠脉CT 的对比研究发现，MPI具有冠脉CT不可替代的价值。

1.2腺苷负荷心脏磁共振

心脏磁共振（CMR）过去主要用于先天性心脏病、心脏肿瘤疾病、大血管疾病的诊断，随着腺苷、多巴酚丁胺的应用及腺苷负荷CMR的出现，CMR逐渐应用于缺血性心脏病，腺苷负荷CMR可评估心脏功能、缺血情况、梗死瘢痕区的存在及大小、冠脉血管的异常情况及心肌细胞活力及微血管阻塞疾病的预后情况^[7]，不同于MPI，腺苷CMR对于对于单支、两支、三支血管病变的诊断价值差异不明显^[8]，而MPI对于多支血管病变者的检查率较低^[9].腺苷负荷CMR在冠心病心肌缺血诊断方面同样具有很高价值，且无性别差异^{[10、36、37、38]}，而国外最新某项研究发现年龄、性别对于腺苷负荷心肌显像的反应存在差别，且腺苷对于年轻女性中心肌缺血的诊治具有更大优势，在研究中发现女性患者较男性患者在腺苷输注期间心率加快及血压升高更加明显，年龄小于55岁者的心率储备明显高于年龄大于55岁者，同时对年龄均小于55岁的男女性患者进行比较发现，男性患者腺苷负荷下的心率变化明显较慢^[11]。对于存在心律失常，如心房颤动、频发室早、室上早的患者，行腺苷负荷CMR仍有较高敏感性及特异性，可将腺苷核磁作为合并有心律失常的疑诊冠心病的患者的首选检查，在一项159例合并有心律失常的患者完善冠脉造影及核磁后，发现在确诊的CAD患者中，诊断准确率为74％（敏感性为71％，特异性为79％），在疑诊的CAD中，诊断准确率为75％（敏感性为80％，特异性为74％）^[12]，但是国内某项关于CMR诊断冠状动脉疾病方面的证据分析指出CMR作为心脏血管疾病诊断仍具有很大挑战性，心脏磁共振的质量等级证据研究提示核磁在冠心病诊断方面质量等级偏低，且临床中心脏核磁在冠心病诊治方面的应用仍局限，较多用于评估心脏结构^[13]。可见，心脏核磁在冠心病诊治方面无明显性别、血管病变支数的差异，同时不受心律失常的影响、无辐射性无创检查等优势，但仍需大量研究，以望在临床中得到进一步的推广。

2017年《稳定性冠心病无创影像检查路径的专家共识》指出根据PTP（验前概率）选择合适无创检查，PTP为15%-65%，优先选择运动负荷心电图;PTP为66%-85%，可选择负荷心肌灌注显像、负荷超声心动图及药物负荷心脏磁共振^[39]，这样既可达到临床疾病早诊早治，又不致过度检查造成资源浪费。

2.心肌活力判断

存活心肌是指再灌注后出现的顿抑心肌和低灌注状态下的冬眠心肌。评估心肌活力对于指导患者血运重建临床治疗决策意义重大^[35]。

2.1超声心动图

超声心动图是初步判断存活心肌的办法，表现为阶段性室壁运动异常；静息状态的心动图观察到的运动异常的室壁中可能存在可逆性的损伤心肌，即存活心肌，而负荷超声心动图检查可激发存活心肌的收缩功能，进而区分出存活心肌与梗死瘢痕区。心肌声学造影超声心动图（MCE）检查则通过评估冠脉微血管的完整性及微循环的有效灌注间接评估心肌的存活情况。研究表明冠脉微血管的灌注情况与心肌存活呈正相关，Malms等通过对比43冠脉狭窄患者的冠脉造影结果及腺苷负荷心肌造影结果，发现腺苷负荷心肌造影结果可灵敏的反应血管狭窄区域，有助于血管早期病变的检查。既往研究发现（Weik）药物负荷状态下心肌灌注速度低于静息状态的1.5倍提示血管狭窄程度达70%以上，且MCE与SPECT在冠心病诊断方面高度一致^[14]。心肌声学造影药物负荷试验除可检出心肌血流分布异常者，还可同时评估室壁运动情况及心肌血流灌注情况，可评价急性心肌梗死患者不同治疗方案后的预后及临床是否行冠脉介入治疗的评估，同时可评价治疗后心肌的存活性。且2013年国内研究以核素心肌灌注显像作为心肌活力黄金标准，将斑点追踪成像技术（STI）测定峰值收缩应变与腺苷负荷超声心动图联合，发现STI联合腺苷负荷超声心动图将是评估心梗后心肌存活率的可靠的新型方法^[15]。且有研究发现通过比较腺苷超声心动图、MPI、Duke跑步评分对疑诊冠心病患者的诊断价值，发现腺苷SE期间测定的ΔeGLS的改变与室壁运动有关，与冠心病关系密切，腺苷心动图期间的ΔeGLS+ΔWMI的敏感性与DTS、SSS相近，特异度与DTS相近，但都低于SSS，可见腺苷心动图可作为不能运动的疑诊冠心病的患者的替代方案^[16]。一项临床荟萃分析显示腺苷心动图应作为高风险冠心病者首选筛查手段^[17].

2.2核素心肌显像检查

心肌灌注显像检查结合门控心肌代谢显像是目前判断心肌活力的“黄金标准”，心肌灌注/代谢显像主要通过心肌血流及代谢的匹配程度，判断心肌活力，心肌梗死或坏死瘢痕区，心肌血流灌注/代谢匹配，而冬眠心肌，心肌血流灌注减低，而糖代谢摄取正常或偏高。但PET价格昂贵，临床仍未广泛推广。2003年国外指南明确^[5]指出行CAG前完善MPI，通过心肌灌注显像评估心肌活力等指导临床是否行进一步的再血管化治疗等，以使患者最大受益。

3.冠心病预后评价

3.1MPI:临床中多应用超声心动图测定LVEF及心房、心室腔的结构改变来评价冠心病患者预后，但该检查受检查者主观因素较大，随着心肌灌注显像的应用，MPI测定的LVEF及ESV等指标更加客观，也能更加准确反映患者的心功能情况。徐海燕^[18]等人在MPI冠心病的预评估中价值的相关研究发现发现EF是心脏猝死等的独立危险因子，且与心肌显像中的可逆性心肌灌注缺损相结合，能够提高EF的预测价值，这与新近国外研究^[19]结果一致，其中负荷EF<45%的患者心脏不良事件（MACE_S）风险高；而负荷EF>45%，MACE_S的发生风险明显降低。负荷心肌显像测定的LVEF及ESV等指标能够更加准确的预测冠心病患者发生恶性心脏事件及预后评估。国外研究通过分析多支冠脉血管病变及单支或无明显血管病变患者的静息/负荷心肌灌注显像左心功能测定（ESV、EF值等），发现负荷心肌灌注显像左心功能分析能更好的分析多支血管病变的冠心病患者^[20]。同时有研究发现显著心肌缺血及低EF对急性冠脉综合征有更高的预测价值^[21]， 对于行血运重建患者的预后评价仍具有意义，既往研究通过分析对冠心病植入支架患者进行三磷酸腺苷负荷心肌显像，发现ATP-MPI对冠状动脉支架植入术后支架内再狭窄具有较高诊断价值，与LCX和RCA支架再狭窄相比，诊断LAD支架再狭窄的敏感性，特异性和准确性更高，但无显著差异^[22]。

3.2心脏核磁：Buckert 与Dewes等人对2003-2007年期间稳定心绞痛并行腺苷CMR及钆延迟增强CMR的患者，记录随访研究中患者的终点事件（心脏死亡、非致死性心肌梗死、卒中），发现可逆性灌注缺损的患者中终点事件的发生率高，且可逆性心肌血流灌注缺损为稳定型冠心病患者的中期预后的独立预测因子^[23]。目前较为成熟的晚期钆增强CMR是瘢痕心肌诊断的金标准，可评估血运重建后缺血心肌的活力恢复情况，对于心功能的评价及疾病预后具有预测价值^[24]，

4.冠心病等危症

冠心病等危症是指非冠心病者10年内发生主要冠心病事件（如心肌梗死或冠心病死亡）的绝对风险与已有冠心病者等同的状态。1999年美国心脏协会（AHA）首先提出糖尿病是一种心血管疾病，并将糖尿病列入冠心病等危症。其他冠心病等危症包括周围血管疾病、腹主动脉瘤、颈动脉病变等。尤其临床中多数糖尿病并发冠心病患者无典型心绞痛表现，甚至为无症状性冠心病者，使得此类患者心脏猝死事件发生率高，有研究通过对疑似冠心病的无症状2型糖尿病患者行心肌灌注显像检查，并对受检者长期随访，发现心肌灌注显像检查正常者发生不良事件的风险明显低于心肌灌注显像异常者^[25]，另外一项研究发现即使是没有高血压及冠脉血管显著病变情况下，2型糖尿病患者的腺苷负荷磁共振T1改变，提示可能存在冠脉微血管的改变，为冠脉微血管的亚临床异常表现^[26]，因此，负荷心肌灌注显像检查及负荷心脏磁共振可有效检测无症状性心肌缺血的患者，评估冠心病等危症患者心血管事件发生的风险，同时为临床提供早期预防干预的机会。

5.冠脉微血管疾病

冠脉微血管疾病是指冠脉造影正常的具有典型的心绞痛症状的患者，多由于冠脉微血管功能障碍所致，多于休息时发作，1973年Kemp首次提出，并定义为X综合征，于2013年欧洲心脏协会^[40]首次将冠脉微血管疾病列入冠心病的一种。对于冠脉造影正常者完善负荷试验检查，可诱导心肌缺血的出现，提高潜在心肌缺血患者的检出率。国外研究发现存在冠脉痉挛的患者，其负荷心肌显像提示可逆性灌注缺损^[27]。近年有研究者通过比较正常者及非阻塞性冠脉血管病变者的微循环阻力（IMR）与心肌灌注储备分数（MPRI）相关性，发现腺苷负荷诱导心肌缺血的心脏磁共振检查能准确评估冠脉微血管疾病，当IMR大于25U时，MPRI明显受损^[28]。国外最新的研究，对925例患者按照血管造影正常的或接近正常的血管NNCAs（≤20％狭窄）及非阻塞性血管病变（21-49％狭窄）及阻塞性血管病变者（≥50％狭窄）分为NNCAs组，非阻塞性CAD组或阻塞性CAD，在前两组患者行负荷心电图、负荷心肌灌注显像甚至负荷心脏磁共振发现心肌缺血患者占大多数，对心血管疾病患者预后具有重要意义，同时该类患者预后较血管阻塞者好^[29]，因此，对于冠脉造影完全正常或接近正常者，且伴有典型心绞痛的患者可完善负荷MPI或CMR，可有效检查检出冠脉微血管病变的患者，同时评估X综合征患者的预后。

6.慢血流综合征

冠脉慢血流（CSF）是指在排除溶栓后、冠脉成形术后、冠脉痉挛、瓣膜病、心肌病等病因后，由冠脉造影提示未见心外膜冠脉血管狭窄的情况下出现远端血流明显延迟的显像，又称为心脏Y综合症，1972年由Tamble首次提出，由冠脉造影确诊。多见于年轻男性、吸烟者，CSF与心肌缺血关系密切，杜艳^[30]等通过对30例冠脉慢血流患者、30例冠脉血流正常者行腺苷核素心肌显像，发现慢血流患者MPI阳性率高，且随访1年结果发现存在慢血流患者的心脏事件的发生率高。Mukhopadhyay Saibal等人新近一项研究发现在北印度人群中，分析年龄、性别、体重指数（BMI）、糖尿病、血脂异常、吸烟、血同型半胱氨酸等冠心病的危险因素中，只有体重指数与冠脉慢血流现象相关，在冠脉慢血流的患者中的BMI高^[31]但国内研究发现烟龄、男性、高尿酸、低密度脂蛋白为冠脉慢血流现象的相关预测因子。存在冠脉慢血流现象的患者易发生冠脉粥样硬化性疾病及冠脉阻塞性疾病，因此，临床应重视该类患者^[32]，或有研究提示冠脉慢血流本身就是冠脉弥漫粥样化改变^[33].但对于该类患者目前仍没有规范诊治方案，最新国外文献报道CCB类药物可能有效，它能有效缓解该类患者的胸痛症状，提高患者的生活质量^[34]，针对存在CSF的患者的诊治有待进一步研究。

展望

腺苷药物的临床应用，使得心血管疾病诊治日臻完善，但随着人们对诊治手段无辐射、低费用、耗时短、准确率高等方面的更高要求，使得负荷超声、负荷心脏磁共振在心血管方面的临床应用仍有很大局限性且临床推广度不高，未来“一站式”对冠脉血管解剖结构到心肌细胞病理生理功能的诊断以及心脏核磁想要成为心血管疾病诊治的优选手段仍然面临着巨大挑战。

参考文献

[1]  Zhang Zhiyun. Diagnostic value of electrocardiogram in patients with asymptomatic myocardial ischemia due to coronary heart disease[J]. Primary Medicine Forum, 2013, 17(32): 4293-4294.

[2]  Vasu Sujethra,Bandettini W Patricia,Hsu Li-Yueh et al. Regadenoson and adenosine are equivalent vasodilators and are superior than dipyridamole- a study of first pass quantitative perfusion cardiovascular magnetic resonance.[J] .J Cardiovasc Magn Reson, 2013, 15: 85.

[3]  Ohba Takayoshi,Takano Hitoshi,Kunimi Toshihiro et al. Direct comparison between pharmacological stress with adenosine triphosphate disodium and exercise stress myocardial perfusion imagings.[J] .J Cardiol, 2008, 52(1): 30-38.

[4]  李冬香,李晓亭,季林林.腺苷负荷试验心肌灌注显像诊断冠心病的临床价值[J].中国医药指南,2017,15(28):94-95

[5]  Klocke FJ, Baird MG, Lorell BH, et al. ACC/AHA/ASNCguidelines for the clinical use of cardiac radionuclide imaging-executive summary:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice gudelines [J] . Circulation, 2003，108(11):1404-1418

[6]  Fox K, Garcia MA, Ardissino D, et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris:executive summary:the task force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology[J].Eur Heart J, 2006, 27(11):1341-1381

[7]  Wong Dennis T L,Richardson James D,Puri Rishi et al. The role of cardiac magnetic resonance imaging following acute myocardial infarction.[J] . Eur Radiol, 2012, 22(8): 1757-1768.

[8]  Klumpp Bernhard,Miller S,Seeger A et al. Is the diagnostic yield of myocardial stress perfusion MRI impaired by three-vessel coronary artery disease?[J] .Acta Radiol, 2015, 56(2): 143-151，

[9]   Lima R S，Waston D D，Goode A R,et al．Incremental valueof combined perfusion and function over perfusion alone bygated SPECT myocardial perfusion imaging for detection ofsevere three－vessel coronary infraction［J］.Am Coll Cardiol，2003,42（1）：64－70．

[10]  Hamada Sandra,Gotschy Alexander,Wissmann Lukas et al. Multi-centre study of whole-heart dynamic 3D cardiac magnetic resonance perfusion imaging for the detection of coronary artery disease defined by fractional flow reserve: gender based analysis of diagnostic performance.[J] .Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2017, 18(10): 1099-1106.

[11]  Gebhard Catherine,Messerli Michael,Lohmann Christine et al. Sex and age differences in the association of heart rate responses to adenosine and myocardial ischemia in patients undergoing myocardial perfusion imaging.[J] .J Nucl Cardiol, 2018.

[12]  Greulich Simon,Steubing Hannah,Birkmeier Stefan et al. Impact of arrhythmia on diagnostic performance of adenosine stress CMR in patients with suspected or known coronary artery disease.[J] .J Cardiovasc Magn Reson, 2015, 17: 94.

[13]  Health Quality Ontario. Cardiac magnetic resonance imaging for the diagnosis of coronary artery disease: an evidence-based analysis.[J] .Ont Health Technol Assess Ser, 2010, 10(12): 1-38.

[14]  Dubart Rocchi G,Fallani F,Bracchetti G, et al.Noninvasive detectoin of coronary artery stenosis:a compassion among power-Doppler contrast echo,99Tc-sestamibi SPECT and echo wall-motoin analysis.Coron Artery Dis,2003,14:239-245.

[15]  Ran Hong,Zhang Ping-yang,Fang Ling-ling et al. [Viable myocardium evaluation by two dimensional speckle tracking imaging combined with adenosine stress echocardiography].[J] .Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi, 2013, 41(1): 28-32.

[16]  Ejlersen June A,Poulsen Steen H,Mortensen Jesper et al. A comparison of the diagnostic value of 2D strain stress echocardiography, myocardial perfusion scintigraphy, and Duke treadmill score in patients suspected of coronary artery disease.[J] .Echocardiography, 2016, 33(10): 1523-1531.

[17]  Mahajan N,Polavaram L,Vankayala H et al. Diagnostic accuracy of myocardial perfusion imaging and stress echocardiography for the diagnosis of left main and triple vessel coronary artery disease: a comparative meta-analysis.[J] .Heart, 2010, 96(12): 956-966.

[18]  徐海燕,李殿富,冯建林,程旭,李建华.~(99m)锝—甲氧基异丁基异腈门控心肌灌注显像在冠心病预后评估中的价值[J].中国循环杂志,2009,24(03):174-177

[19]  Caobelli Federico,Popescu Cristina E,Laudicella Riccardo et al. Predictive and prognostic value of left ventricular mechanical dyssynchrony assessed by myocardial perfusion single photon emission computed tomography in asymptomatic patients under hemodialysis.[J] .Nucl Med Commun, 2018, 39(5): 423-429.

[20]  Hida Satoshi,Chikamori Taishiro,Tanaka Hirokazu et al. Diagnostic value of left ventricular function after adenosine triphosphate loading and at rest in the detection of multi-vessel coronary artery disease using myocardial perfusion imaging.[J] .J Nucl Cardiol, 2009, 16(1): 20-27.

[21]  Matsumoto Naoya,Sato Yuichi,Suzuki Yasuyuki et al. Incremental prognostic value of cardiac function assessed by ECG-gated myocardial perfusion SPECT for the prediction of future acute coronary syndrome.[J] .Circ. J., 2008, 72(12): 2035-2039.

[22]  Zhang Pengfei,Chen Song,Li Yang et al. Adenosine triphosphate stress Tc-methoxyisobutylisonitrile gated myocardial perfusion imaging efficacy in diagnosing stent restenosis following coronary stent implantation.[J] .Exp Ther Med, 2016, 12(6): 3897-3904.

[23]  Buckert Dominik,Dewes Patricia,Walcher Thomas et al. Intermediate-term prognostic value of reversible perfusion deficit diagnosed by adenosine CMR: a prospective follow-up study in a consecutive patient population.[J] .JACC Cardiovasc Imaging, 2013, 6(1): 56-63.

[24]  Sechtem U,Geissler A,Athanasiadis A et al. [Cardiac computed tomography and magnetic resonance imaging in patients with coronary artery disease].[J] .Internist (Berl), 2010, 51(5): 625-38; quiz 639-640.

[25]  Mitevska Irena Peovska,Baneva Natalija,Srbinovska Elizabeta et al. Prognostic implications of myocardial perfusion imaging and coronary calcium score in a Macedonian cohort of asymptomatic patients with type 2 diabetes.[J] .Diab Vasc Dis Res, 2017, 14(4): 285-294.

[26]  Levelt Eylem,Piechnik Stefan K,Liu Alexander et al. Adenosine stress CMR T1-mapping detects early microvascular dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus without obstructive coronary artery disease.[J] .J Cardiovasc Magn Reson, 2017, 19(1): 81.

[27]  Teragawa Hiroki,Ueda Kentaro,Okuhara Koichiro et al. Coronary vasospasm produces reversible perfusion defects observed during adenosine triphosphate stress myocardial single-photon emission computed tomography.[J] .Clin Cardiol, 2008, 31(7): 310-316.

[28]  Liu Alexander,Wijesurendra Rohan S,Liu Joanna M et al. Diagnosis of Microvascular Angina Using Cardiac Magnetic Resonance.[J] .J. Am. Coll. Cardiol., 2018, 71(9): 969-979.

[29]  Ouellette Michelle L,Löffler Adrián I,Beller George A et al. Clinical Characteristics, Sex Differences, and Outcomes in Patients With Normal or Near-Normal Coronary Arteries, Non-Obstructive or Obstructive Coronary Artery Disease.[J] .J Am Heart Assoc, 2018, 7(10).。

[301]  杜艳,罗新林,曾晓刚,陈建,刘强.冠状动脉慢血流患者腺苷负荷心肌灌注显像及预后研究[J].现代医用影像学,2015,24(03):287-290

[31]  Mukhopadhyay Saibal,Kumar Mitesh,Yusuf Jamal et al. Risk factors and angiographic profile of coronary slow flow (CSF) phenomenon in North Indian population: An observational study.[J] .Indian Heart J, 2018, 70(3): 405-409。

[32]  Sadr-Ameli Mohammad Ali,Saedi Sedigheh,Saedi Tahereh et al. Coronary slow flow: Benign or ominous?[J] .Anatol J Cardiol, 2015, 15(7): 531-535，

[33]  Pekdemir Hasan,Cin V Gökhan,Ciçek Dilek et al. Slow coronary flow may be a sign of diffuse atherosclerosis. Contribution of FFR and IVUS.[J] .Acta Cardiol, 2004, 59(2): 127-133。

[34] Alvarez Chikezie,Siu Henry. Coronary Slow-Flow Phenomenon as an Underrecognized and Treatable Source of Chest Pain: Case Series and Literature Review.[J] .J Investig Med High Impact Case Rep, 2018, 6: 2324709618789194。

[35] Vefali Huseng,Manda Yugandhar,Shirani Jamshid. Myocardial viability in coronary artery chronic total occlusion.[J] .Curr Cardiol Rep, 2015, 17(1): 552.

[36]  Kamiva K, Sakakibara M, Asakawa N，et al.  Cardiac magnetic resonance performs better in the detection of functionally significant coronary artery stenosis compared to single-photon emission computed tomography and dobutamine stress echocardiography.Circ J,2014, 78:2468-2476.

[37]  Ripley DP,  Browm JM, Everett CC,  et al.  Rationale and designof the clinical evaluation of magnetic resonance imaging in coronary heart disease 2 trial ( CE-MARC 2):a prospective,  multi-center, randomized trial of diagnostic strategies in suspected coronary heart disease.  Am Heart J , 2015 ,169:17-24.

[38]  Greenwood JP, Motwani M, Maredia  N, et al. Comparison Of cardiovascular magnetic  resonance and  single-photon  emissioncomputed tomography in women with suspected coronary artery disease from the clinical evaluation of magnetic resonance imagingin coronary heart disease (CE-MARC) Trial. Circulation, 2014,129:1129-1138.

[39]  Karamitsos Theodoros D,Ntusi Ntobeko A B,Francis Jane M,Holloway Cameron J,Myerson Saul G,Neubauer Stefan. Feasibility and safety of high-dose adenosine perfusion cardiovascular magnetic resonance.[J]. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance (Online),2010,12.

[40]  Task Force Members, Montalescot G, Sechtem U, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2013, 34: 2949-3003.