基于meta分析的美罗培南不同输注方式对ICU脓毒血症患者的治疗效果分析

王国杰  陈鹏²   周本宏³

1.河南省汝州市疾病预防控制中心，邮编467599

2,3.武汉大学人民医院药学部，邮编430060

摘要:目的 采用meta分析评价美罗培南不同输注方式对ICU脓毒血症患者的有效性与安全性。方法 系统检索PubMed、Web of science、Embase、Cochrane 图书馆、CNKI、VIP、WanFang、CBMdisc等数据库，收集美罗培南不同输注方式治疗ICU脓毒血症的系列研究，采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入9项临床研究，合计1269例患者。Meta分析结果显示，试验组患者临床治疗有效率[OR=3.46，95%CI（2.61, 4.58），P<0.0001]、细菌清除率[OR=3.13，95%CI（2.34, 4.19），P<0.00001]、耐药菌发生率[OR=0.34，95%CI（0.20, 0.56），P<0.0001]显著高于对照组；与对照组相比，试验组患者治疗后体温[WMD＝-0.93，95%CI（-1.41，-0.44），P=0.0002]、白细胞计数[WMD＝-0.89，95%CI（-1.43，-0.36），P=0.001]、ICU平均住院时间[（WMD= -5.92，95%CI（-7.03, -4.81），P<0.00001]明显降低。安全性方面，美罗培南输注用药的不良反应报道较少，且延长输注和持续输注比传统输注不良反应更少，用药相对较为安全。结论 传统输注方式相比，延长或持续输注美罗培南可提高治疗ICU脓毒血症患者的疗效。受方法学的限制，该结论仍需更多大样本、高质量的随机对照试验进一步验证。

关键词：美罗培南；ICU脓毒症；输注方式；疗效

Effect of different infusion of meropenem on ICU patients with spesis: based on a meta-analysis

Wang guo-jie¹，Chen peng²，Zhou ben-hong³

1.Henan Ruzhou Center for Disease Control and Prevention, Ruzhou 467599; 2,3.Department of Pharmacy, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060

Abstract Objective Uing the method of meta-analysis to evaluate the therapeutic effect of meropenem by different infusion methods in ICU patients with sepsis. Methods The trials of meropenem by different infusion methods in ICU patients with sepsis were gathered from PubMed, Embase, Cochrane library, CNKI and VIP Data. After data extraction and quality assessment of the included RCTs,the RevMan 5.3 software was applied for meta-analysis.Results A total of 9 studies were included，involving 1269 patients. The results of meta-analysis showed that effective rate[OR=3.46, 95%CI(2.61, 4.58), P<0.0001], bacterial eradication rate[OR=3.13, 95%CI(2.34, 4.19), P<0.00001] and incidence of resistant bacteria[OR=0.34, 95%CI(0.20, 0.56), P<0.0001] in test groups were significantly higher than those of control group; Compared to the control group, body temperature[WMD＝-0.93, 95%CI(-1.41, -0.44), P=0.0002], white blood cell count[WMD＝-0.89, 95%CI(-1.43, -0.36), P=0.001], length of stay in ICU[(WMD= -5.92, 95%CI(-7.03, -4.81), P<0.00001] after treatment in test groups were sigificantly decreased.In terms of safety, the adverse reactions of meropenem infusion were less reported, and the prolonged infusion and continuous infusion had fewer adverse reactions than the traditional infusion, so the drug was relatively safe. Conclusions Compared with traditional infusion of meropenem, extended or continuous infusion can improve efficacy in the treatment of severe infections, with similar safety. Due to methodology limit of included studies, large-scale and high quality RCT are required for further validation of the conclusions.

Keywords: meropenem; ICU sepsis; infusion way; curative effect

     脓毒血症是一种因感染引发的全身性、炎症性反应综合征，属于临床中较为常见的危重症之一^[1]。近年来，ICU脓毒症发病率呈持续上升趋势，是导致老年患者高致残率和病死率的重要原因^[2]。因此，脓毒血症的防治在ICU工作中显得极为重要。美罗培南是第二代碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用强的优点，目前广泛用于脓毒血症的治疗^[3-4]。研究指出，应用不同注射方式对脓毒血症患者使用美罗培南，其治疗效果有一定的差异。近年来，临床重症专家不断开展了以美罗培南传统静脉滴注方式为对照，探讨美罗培南延长输注或持续输注方式用于ICU脓毒血症临床治疗效果的研究试验，但其疗效和药物不良反应发生率等都缺乏系统评价^[5-6]。因此，本文使用meta分析方法系统评价了美罗培南不同输注方式对ICU脓毒血症患者的治疗效果，旨在为临床脓毒血症治疗提供一定的临床实践证据。

1.资料与方法

1.1纳入标准

所有关于美罗培南两种不同输注方式对ICU脓毒血症患者的治疗效果分析的随机对照试验（RCT）及非随机化的回顾性或前瞻性临床研究，无论是否采用盲法。

1.2研究对象与干预措施

1.2.1研究对象

（1）符合临床诊断为脓毒血症标准的患者；（2）年龄、性别、身高、体重、国籍无要求；（3）患者无严重内分泌疾病，神经病历史。

1.2.2干预措施

 美罗培南均由适量 0.9％氯化钠注射液配制，通过可控滴速的静脉输液泵予以患者静脉滴注治疗，输注时间不等。实验组为ICU脓毒血症患者美罗延长输注（2~4h）或培南微量注射泵持续24h输注方式治疗，对照组为患者采用0.5~1h的传统方式输注美罗培南进行治疗。

1.3研究结局指标

   （1）治疗后体温、白细胞计数；（2）两组患者治疗有效率；（3）ICU住院时间；（4）两组患者治疗后细菌清除率和耐药发生率；（5）治疗后不量反应发生情况。

1.4排除标准

本研究主要排除标准包括：①排除非脓毒血症患者；②排除单一输注方式治疗的研究；③排除原文无法获取、数据不完整、重复发表的文献。

1.5检索策略

计算机检索Pub Med、EM base、Cochrane Library、Web of science、中国知网、万方、重庆维普等电子文献数据库，检索时间范围为2000年1月至2018年9月。检索过程中，中文关键词主要有美罗培南，美洛培南，舒罗克，脓毒血症，输注；英文关键词主要有Meroprene, Shu nuoke, Sepsis, Infusion、Trials。为防止文献漏检，同时使用手工复检方式进行文献中相关参考文献的检索。

1.6 数据收集与文献质量评价

通过纳排标准收集复合标准的相关文献后，安排两名研究人员对纳入的研究数据进行并交与核对，提取有效数据资料，主要包括文献研究发表的第一作者、分组及样本量、药物干预措施等；结局指标主要包括：（1）治疗后体温、白细胞计数；（2）两组患者治疗有效率；（3）ICU住院时间；（4）两组患者治疗后细菌清除率和耐药发生率；（5）治疗后不量反应发生情况。如果遇到分歧，可进行讨论或交由第三方进行协同商讨解决。为考察文献的研究质量，本文使用改良的Jadad量表的系统评分标准对纳入的 RCT 进行评分，Jadad 积分≧4为高质量研究；采用Newcastle-Ottawa Scale 法（9分制）对非 RCT 进行评分（0~4分为低质量研究，5~9分高质量研究。

1.7统计分析

将指标数据提取整理，采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3软件对得到的数据结果进行meta分析。用χ2检验评估分析结果的异质性，若P > 0.10且I² < 50%，表明各组数据研究异质性较小，使用固定效应模型分析数据；反之，使用随机效应模型，并分析异质性产生的原因。对连续变量资料用加权均数差（WMD）表示，计数资料则以优势比（Odds Ration，OR）表示，所有效应量计算95%置信区间（CI），其P值小于0.05为差异具有统计学意义。

2.结果

2.1文献纳入流程   见图1

本文通过数据库检索得到125篇相关发表文献，排除24篇重复发表的文献，得到97篇初筛合格的文献，进一步通过阅读文章题目和摘要，排除不符合标准文献73篇，对剩余的26篇文献进行全文浏览，一共排除数据不全类13篇，重复发表类文献4篇，最终得到可用于meta分析的有效文献9篇。

2.2文献特征与质量评价

本文一共纳入9项研究（其中8项为随机对照试验，1项为回顾性队列研究），且全部为中文文献，其样本量达1269例脓毒血症患者（试验组607例，对照组662例），9项研究报道称均没有退出或失访病例，所有研究均没有实施盲法；通过修改版的Jadad量表评分标准对8项RCT进行系统评分，发现所有文献均为2分或3分，属于低质量研究，通过Newcastle-Ottawa Scale评分法对1项回顾性队列研究进行评分，结果获7分，为高质量研究。所有纳入文献的一般资料结果见表1。

表1纳入研究的基本特征

注：①治疗后体温、白细胞计数；②治疗有效率；③ICU住院时间；④细菌清除率和耐药发生率；⑤安全性

                        图1 文献筛选流程及结果

2.3 meta分析结果

2.3.1两组患者经治疗后其体温、WBC计数的比较

6项研究报道了两组患者治疗后体温变化情况，合计121例患者，其中试验组483例，对照组538例。各研究间有统计学异质性（P<0.001，I²＝96%），采用随机效应模型分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组患者体温显著低于对照组，差异有统计学意义[WMD＝-0.93，95%CI（-1.41，-0.44），P=0.0002]。

图2 两组患者体温变化的meta分析森林图

7项研究报道了两组患者治疗后WBC变化情况，合计1071例患者，其中试验组508例，对照组563例。各研究间有统计学异质性（P<0.001，I²＝82%），采用随机效应模型分析，详见图3。Meta分析结果显示，试验组患者白细胞数量显著低于对照组，差异有统计学意义[WMD＝-0.89，95%CI（-1.43，-0.36），P=0.001]。

图3 两组患者WBC计数变化的meta分析森林图

2.3.2两组患者经治疗后ICU住院时间的比较

共有9项研究报道了不同输注方式的美罗培南治疗脓毒血症ICU住院时间的影响。各研究显示文献异质性较高（I²=92%，P<0.00001），故使用随机效应模型分析法进行计算汇编统计量。Meta分析结果显示试验组患者ICU住院时间显著短于对照组[（WMD= -5.92，95%CI（-7.03, -4.81），P<0.00001]。说明试验组治疗在缩短患者住院时间能等方面较传统静脉滴注方式具有显著优势，结果见图4。

图4 两组患者ICU住院时间的meta分析森林图

2.3.3两组患者治疗有效率的比较

共有8项研究报道了美罗培南不同输注方式治疗脓毒血症患者总有效率，meta分析结果显示，与传统静脉滴注输注对照组相比，试验组治疗方法临床总有效率是传统静脉滴注输注方法的3.46倍，优势比OR（95%CI）为（2.61, 4.58），且具有统计学意义（P < 0. 0001），结果见图5。

图5 两组患者治疗总有效率的meta分析森林图

2.3.4两组患者治疗后细菌清除率和耐药菌发生率的比较

共有8项研究报道了美罗培南不同输注方式对脓毒血症患者细菌清除率的影响。结果显示各研究之间异质性较低（I²=0%，P=0.33），则采用固定效应模型进行统计分析。Meta分析结果显示，与对照组患者相比，试验组患者的细菌清除率显著提高且具有统计学意义[OR=3.13，95%CI（2.34, 4.19），P<0.00001]。说明与传统静脉滴注对照组相比，试验组在改善脓毒血症患者细菌清除率方面具有更好的临床效果，结果见图6。

图6 两组患者治疗后体内细菌清除率的meta分析森林图

共有4项研究报道了美罗培南不同输注方式对脓毒血症患者耐药情况的影响。结果显示各研究之间异质性较低（I²=0%，P=0.95），则采用固定效应模型进行统计分析。Meta分析结果显示，与对照组患者相比，试验组组患者的耐药菌发生率显著降低且具有统计学意义[OR=0.34，95%CI（0.20, 0.56），P<0.0001]，说明与传统静脉滴注对照组相比，试验组在改善脓毒血症患者耐药菌发生率方面具有更好的治疗效果，结果见图7。

图7 两组患者治疗后体内耐药菌发生率的meta分析森林图

2.3.5 亚组分析

根据试验组的不同输注方式将研究分为延长输注和持续输注2个亚组；分别对2个亚组进行meta分析，结果详见表2。由表2可知，延长输注组、持续输注组的临床有效率、细菌清除率与传统静脉输注方式比较均明显提高具有显著差异（P<0.05）；脓毒血症患者ICU住院时间方面，延长输注组和持续输注组较对照组均有效缩短且具差异显著（P<0.05）。

表2 改良输注方式治疗脓毒血症临床转归的亚组Meta分析结果

亚组

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