急诊经皮冠状动脉介入术后使用替罗非班致极重度血小板减少1例

陈迪芳

［摘要］ 目的 探讨替罗非班所致血小板减少症（GIT）的发病机制、临床特点、鉴别要点及防治措施，今后临床工作中遇到类似病例，能快速准确作出判断。

方法 对我院收治的1例急性非ST段抬高型心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入术后使用替罗非班致极重度血小板减少的临床资料进行回顾性分析。结果 患者用药前血小板计数正常，应用替罗非班约2小时后出现呕血，急查血小板计数10×10/L，立即停用替罗非班、低分子肝素、阿司匹林及氯吡格雷，多次复查，最低血小板计数2×10/L，给予糖皮质激素及免疫球蛋白治疗，未输注血小板，血小板计数逐渐升高，113h测得血小板计数恢复正常。结论 急性冠脉综合征患者尤其是血栓负荷重的患者应用替罗非班疗效确切，但应提高对GIT的警惕性，特别是在24小时内，要动态监测用药后血小板计数，以减少或避免替罗非班诱导的血小板减少的症误，确保临床用药的安全性。

[关键词] 血小板减少；替罗非班；急性冠脉综合征  

【Abstract】 Objective To explore the pathogenesis, clinical features, key points and prevention and treatment measures of tirofiban's thrombocytopenia (GIT), so as to make a quick and accurate judgment in future clinical work in case of similar cases.Methods We analyzed 1 patient with acute non-st-segment elevation myocardial infarction treated in our hospital who suffered from extremely severe thrombocytopenia after using tirofeban. Results The count of platelets was normal in the case before medication；hematemesis occurred in about 2 hours after administration of tirofiban，Platelet count was found to be 10×10/L，tirofiban, low molecular heparin, aspirin and clopyrrole was immediately halted，We repeated the platelet count，The minimal count was 2×10/L．The patient wsa treated with glucocor-ticoids and immunoglobulin，platelet infusion was not considered，the count of platelets increased，it recovered after96 h．Conclusion The effect of tirofiban on acute myocardial infarction patients, especially those with heavy thrombus load was confirmed，but we should be on guard against the occurrence of GIT during early stage of tirofiban treatment，especially in 24 h．In order To reduce or avoid misdiagnosis of tirofiban - induced thrombocytopenia, we should dynamically monitor platelet count after administration，and to ensure safety in clinical medication

【Key words】Thrombocytopenia; Tirofiban;Acute coronary syndrome

   随着人们生活水平的提高，急性冠脉综合征（ACS)患者数量明显增多，抗栓已成为ACS治疗的基石，抗血小板药物从开始的环氧化酶抑制剂，磷酸二酯酶抑制剂，到血小板ADP受体拮抗剂，Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。GPⅡb/Ⅲa类药物在血栓负荷重的ACS患者治疗中被广泛应用，且疗效确切^[1，2]，在GPⅡb/Ⅲa类药物中最常用的是替罗非班，起效快，半衰期短，给药后5min对血小板的抑制作用达到96％，且此过程可逆，停药2-4h后，血小板功能即可恢复至基础值的89％，出血时间即可恢复正常^[3]。近几年，替罗非班导致的血小板减少症 (Glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists induced thrombocytopenia，GIT)的病例时有报道，有报道称，其发生率大约为2%-5%，发生时间多在用药后2-24h之间^[4]，本文报告1例替罗非班引起血小板极重度减少，并探讨这类药物引起血小板减少的发病机制、临床特点、鉴别要点及防治措施。

1 病例资料

患者，女，59岁，因“反复胸闷2年余，胸痛2小时”于2018年9月20日入院；患者于2年余前开始活动后反复胸闷发作，位于胸骨下段，停止活动3-5分钟缓解，未正规诊治，2小时前突发胸痛，伴左侧肩背放射痛，恶心呕吐胃内容物1次，至我院急诊，心电图提示I、aVL、V1-V6导联ST段压低0.2-0.4 mV，T波倒置，考虑“急性冠脉综合征 极高危”收住入院；既往高血压病史10余年，间断性服药，血压控制不佳，糖尿病史10余年，胰岛素控制血糖，高脂血症5年，未服药。入院查体：体温36.6℃ ，脉搏70次/min，呼吸20次/min，血压120/80mmHg。心、肺无阳性体征。入院查肌钙蛋白I(TnI)8.67ug/L，血小板计数正常。初步诊断：冠心病，急性非ST抬高性心肌梗死，KillipI级，高血压病、2型糖尿病，高脂血症。入院后予克赛针抗凝、拜阿司匹林300mg、氯吡格雷300mg抗血小板、立普妥20mg调脂处理后，于15:00行冠脉造影术示：前降支近段狭窄90％，钝缘支近段狭窄95%，各植入药物支架1枚，15:30术中开始应用替罗非班0.12 (kg·min)持续泵入，术后常规给予拜阿司匹林100mg 1次/d、氯吡格雷75mg 1次/d、立普妥20mg 1次/d、依诺肝素0.6ml 每12h一次。18:30出现呕吐咖啡样物 (潜血3+)，急查血常规：WBC16.2×109/L、RBC4.19×1012/L、HB114g/L、PLT10×109/L，查体未见皮肤黏膜出血，立即停用所有抗血小板、抗凝药物，禁食，加用质子泵抑制剂，并复查血常规仍提示PLT10×109/L，当时未输注血小板，未予其他处理。第二天6:30患者出现全身皮疹，无发热、低血压、呼吸困难等其他症状，复查白细胞12.0×109/L、红细胞3.79×1012/L、血红蛋白113g/L、血小板4×109/L，肝肾功能、电解质、凝血功能等均未见异常，予甲强龙80mg静脉滴注，丙种球蛋白，未输注血小板。10:30再次复查白细胞12.3×109/L、红细胞3.87×1012/L，血红蛋白115g/L，血小板2×109/L；14:30复查白细胞13.1×109/L、红细胞3.98×1012/L、血红蛋白131g/L、血小板9×109/L；18:30复查白细胞13.1×109/L、红细胞4.00×1012/L、血红蛋白115g/L、血小板13×109/L；第三天8:30复查白细胞14.3×109/L、红细胞3.86×1012/L、血红蛋白114g/L、血小板30×109/L、凝血功能正常，继续给予甲强龙80mg静滴，为预防支架内血栓形成，开始给予氯吡格雷75mg 1次/天口服；第四天8:30复查白细胞16.1×109/L、红细胞4.13×1012/L、血红蛋白116g/L、血小板51×109/L，开始给予拜阿司匹林100mg 1次/天口服，依诺肝素60mg，每12h一次；第五天8:30复查白细胞7.3×109/L、红细胞3.95×1012/L、血红蛋白119g /L、血小板89×109/L；第六天8:30复查WBC8.9×109/L、RBC.32×1012/L、HB127g/L、PLT176×109/L，血小板已完全恢复正常(具体血小板变化趋势见图1)。

                       图1

2 讨论

临床上出现血小板减少，需先排除原发性血小板减少症，确定为继发性血小板减少症。心血管内科引起继发性血小板减少症药物主要有肝素或低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷以及替罗非班，以上药物引起的血小板减少各有特点。

替罗非班是一种非竞争性非肽类血小板GPⅡb/IlIa受体拮抗剂，能与血小板膜上的GPⅡb/IlIa受体结合，占据结合位点，使纤维蛋白原不能与GPⅡb/IlIa受体相结合，从而抑制血小板激活、黏附和聚集，进而降低内皮受损程度，预防血小板激活，避免血栓形成^[5]，因而广泛应用于急性冠脉综合征和冠状动脉介入手术中。替罗非班诱发GIT的可能机制为：①免疫反应^[6,7]。替罗非班与血小板表面的GPⅡb/IlIa受体结合后，形成抗原抗体复合物，诱导其构象发生改变，产生新的抗原决定簇，如果患者血液中预先存在的抗体与新的抗原决定簇产生交叉反应，血小板就可以被免疫球蛋白包裹，最终被免疫系统清除。②血小板的转移与再分布。替罗非班与GPⅡb/IlIa受体结合后，受体空间构象改变，被肝脾识别，诱导肝脾摄取血小板，循环中血小板减少，当受体解离了替罗非班后空间构象恢复，被肝脏摄取的血小板可快速重新回到循环中。替罗非班诱导的GIT定义为应用替罗非班前最后一次血小板计数正常或高于正常范围，在应用24 h内，血小板计数＜100×109/L，其中＜100×109/L为轻度GIT，＜50×109/L为重度GIT，＜20×109/L为极重度GIT^[8]。轻、重度GIT发生率分别为2.3%和0.3%^[9]，极重度GIT总发生率约0.1%-0.2%^[10,11]。替罗非班所致的血小板减少症有些以出血为首发表现，如牙龈出血、鼻出血、胃肠道、泌尿生殖道出血等，有些则出现过敏样反应，如发热、皮疹、呼吸困难、低血压等^[12]，GIT发生的独立危险因素包括高龄、消瘦及基线血小板＜180×109/L，一般停药后血小板功能可迅速恢复到基线水平。

肝素诱导性的血小板减少症（HIT )：发生率为0.5%-5%^[13,14]，一般分为2型：I型HIT（非免疫介导型）通常在初次使用肝素1-4d发生，PLT数量只是轻微下降，一般>60×l09/ L，即使在不停用肝素的情况下，血小板可在3天内恢复正常^[15]；II型HIT（免疫介导型）通常在初次使用肝素后5-14d发生，若既往有使用肝素史，可在更短时间内发生，此型能引起血小板重度减少并伴有动静脉血栓形成风险^[16]，其中最重要的抗原是抗血小板因子（PF4 )，与肝素形成的复合物（PF4/H），PF4/H和血小板抗体结合后导致血小板激活，新生血栓形成^[17]。

口服阿司匹林或氯吡格雷引起的血小板减少发生率极低(12/1000000)，多在服药后2-3个月内出现，最常见的表现为血栓性血小板减少性紫癜(TTP)^[18]。

结合本例，该患者既往多次体检血小板计数正常，此次行冠脉造影术前血小板计数也正常，故可以排除原发性血小板减少，确定为继发性血小板减少。在治疗过程中使用了上述可能诱发血小板减少的药物，包括阿司匹林、氯吡格雷、依诺肝素和替罗非班。但该患者无微血管病性溶血性贫血及肝脏、肾脏、中枢神经系统等重要器官微血栓形成的表现，且患者在血小板回升后再次使用阿司匹林、氯吡格雷未引起血小板计数再次降低，因此可以除外阿司匹林、氯吡格雷这两种药物引起的血小板减少。该患者使用克赛针后3h即出现极重度血小板减少，血小板减少出现的时间不符合HIT的特点，且没有任何部位新生血栓形成的证据，故HIT可能性也不大。该患者在使用替罗非班24小时内发生极重度的血小板减少，出现消化道出血，次日出现全身皮疹的过敏样反应，故本例符合替罗非班引起的血小板减少特点。

替罗非班所致血小板减少的防治措施：

    ①轻度GIT，可不停用替罗非班，密切监测血小板计数，大多可自行恢复；②重度GIT，应立即停用替罗非班，停用后数天大多可自愈，如仍不恢复，可给予免疫球蛋白^[19]及糖皮质激素治疗^[20]；③极重度GIT，立即给予免疫球蛋白及糖皮质激素治疗，若出现活动性出血，应输注血小板。无明显出血，目前是否输注血小板有待进一步商榷^[21]；④是否停用其他抗栓药物目前临床也存在争议，Said等^[22]主张血小板计数未降至＜2×109/L，未出现严重出血表现时，可继续使用阿司匹林及氯吡格雷，因为对于ACS及经皮冠状动脉介入术后的患者，输注血小板和早期停用抗血小板药物都可能会增加支架内血栓形成的风险。但是在目前临床工作中，一旦考虑到GIT，无论是否出现严重出血症状，均停用了所有抗栓药物。

综上所述，虽然替罗非班导致的GIT发生率低，但随着替罗非班在ACS患者中的应用越来越广泛，关于GIT的病例报道并不罕见，对于应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的患者应早期关注血小板情况，最好在2小时、6小时、12小时、24小时各检测一次血小板计数，同时注意有无出血症状，一经发现，需停用抗血小板药物，依据个体情况决定是否给予丙球蛋白和糖皮质激素冲击，是否需要输血小板，从而避免严重的不良后果，确保临床用药安全。