罕见宫颈小细胞神经内分泌癌1例报道并文献复习

                  刘凯丽¹  汤伟伟²  万贵平³

1.刘凯丽，江苏省中西医结合医院妇产科，江苏南京，210028；2.汤伟伟，江苏省中西医结合医院妇产科，江苏南京，210028；3.万贵平，江苏省中西医结合医院妇产科，江苏南京，210028

通讯作者：万贵平，1962年出生，男，硕士学位，江苏省中西医结合医院妇产科 主任医师，研究方向：子宫内膜异位症及妇科肿瘤 

 1  病例简介

患者女，45岁，因“白带夹血丝2月”于2017年02月03日入江苏省中西医结合医院。妇科检查：宫颈下唇见一菜花样突起约4cm*3cm*3cm，质脆，触血（+），阴道穹窿光滑，宫体常大质中，活动可，无明显压痛，双侧附件未及异常。血清肿瘤标志物检查无明显异常。HPV16型（+）。妇科彩超示：颈管占位（颈管后壁见一30mm*22mm的等回声团块，可见较丰富血流）。MRI检查示：盆腔符合宫颈CA（I期）。宫颈活检病理示：宫颈下唇高级别神经内分泌肿瘤。免疫组化：CK7（-），TTF-1（-），Syn（+++），CgA（+++），CD56（-），Ki-67 （>50%+），CK5/6（-），P63（-），P40（-），P16（-），P53（-），Ckpan（+），考虑小细胞神经内分泌癌。2017年02月09日在全麻下行腹腔镜下广泛全子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结切除术+双J管置入术，术后病理示：宫颈下唇高级别神经内分泌肿瘤。术后辅助TP（紫杉醇0.21g+卡铂450mg）方案化疗4个疗程。无复发及转移，随诊1年现存活。

2  讨论 

宫颈神经内分泌癌（neuroendocrinal carcinoma of cervix，NECC）1957年首次报道[1-3] ，是一种罕见的子宫颈恶性肿瘤，仅占宫颈癌的1%～3%[4]。该病具发病率低的特点，因此大多数都以回顾性研究或个案报道为主，缺乏系统的命名。1997年美国癌症研究会将宫颈神经内分泌癌分为典型类癌、非典型类癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞神经内分泌癌4类[5]，2014年WHO妇科肿瘤又将宫颈神经内分泌肿瘤分为低度和高度神经内分泌肿瘤两大类，其中低度包括典型类癌和非典型类癌，高度包括小细胞和大细胞神经内分泌癌[6]，4类中小细胞神经内分泌癌（small-cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，SCNEC），较其他3型常见，其侵袭力强，恶性度高，且治疗棘手、预后差，因此主要讨论宫颈小细胞神经内分泌癌，旨在为临床诊断与治疗提供指导。

2.1 组织及病理学特点  

2.1.1 组织学特点

小细胞神经内分泌癌的组织发生学一直备受关注: 部分学者研究发现， 正常宫颈上皮中存在的单个嗜银细胞是SCNEC的起源，肿瘤具有产生多肽激素的潜能，在癌基因活化后肿瘤细胞调节蛋白表达发生异常，从而可恶变成具有神经内分泌分化的小细胞癌。另一种学说认为，位于宫颈上皮内具有神经内分泌分化的多能干细胞是SCNEC的起源。小细胞癌及鳞癌或腺癌常同时存在，在胃肠道也常有混合性神经内分泌癌存在。故也有学者认为，宫颈柱状上皮下的储备细胞也有可能是SCNEC起源之一[7]。

2.1.2 病理学特点

SCNEC的病理特点与其他宫颈恶性肿瘤在大体外观上没有太大的区别，镜下与肺小细胞癌相似，特点为癌细胞小且较一致，细胞圆形或短梭形，胞质少，核染色质颗粒状，深染，无核仁或核仁不清晰，核分裂像多见。绝大多数细胞排列成条索状或小梁状，常见广泛坏死。组织学上，SCNEC可分为单纯型和混合型[8]。单纯型大多形状和大小一致，外形上小而圆；混合型则常常合并鳞癌和腺癌。单纯型常常与不良预后有关[9]。混合型均存在于鳞癌细胞和腺癌细胞。

2.2 临床特点

研究发现，宫颈小细胞神经内分泌癌具有发病率极低、但病死率高，早期病发不明显、复发率高、预后极差等特点。发病年龄一般在21～89岁，中年女性为其主要发病人群，其5年生存率仅为0～30%。在临床症状及妇科检查方面与其他常见类型宫颈癌类似。临床症状主要表现为阴道不规则出血、腹痛或盆腔肿块等，有时可能会伴有Cushing综合症、低血糖症、类癌综合症、视觉障碍等一些并发症，大部分患者无明显神经内分泌相关症状[10]。其早期极易发生血行和淋巴结转移，肺、肝脏、脑、淋巴结、骨骼、胰腺、膀胱等器官转移较为常见。由于SCNEC早期少有浸润宫颈上皮细胞，却易发生间质深度浸润，故宫颈筛查时无法早期发现，这导致此病确诊时已发展为中晚期，因此在救治上造成很大困难[11]。即便有患者早期在未转移时发现并进行治疗，但仍然存在较大术后出现淋巴间隙受侵等症状的可能性，疾病复发以致死亡。

2.3 诊断

SCNEC的诊断除外临床表现及妇科检查外，主要依靠：宫颈HPV、宫颈液基细胞检测（TCT）、血清肿瘤标志物、阴道镜检查、CT、MRI、病理学等结果综合诊断。但由于该病临床症状不典型，且早期容易发生深部浸润，宫颈上皮细胞有时无恶性细胞存在，因此易导致患者的宫颈细胞学学结果阴性从而漏诊、误诊，不能有效进行早期确诊。但要注意，在诊断SCNEC时首先要排除宫颈部位其他性质的恶性肿瘤；同时还要排除肺部、卵巢等其他部位转移来的小细胞癌。这主要通过病理组织学和免疫组化[12]进行诊断。显微镜下组织学特点为肿瘤细胞单一、圆形、卵圆形、较小、胞质少、核大、深染、分裂相多见，与肺小细胞癌相似，坏死常见，常与腺癌和鳞癌的细胞成分并见。电镜下常表现为胞质中充满大量神经内分泌颗粒。目前常用的免疫标志物有神经元特异性烯醇化酶（NSE）、嗜铬粒素A（CgA）、突触素（Syn）、神经细胞黏附分子（又名CD56）等特异性神经内分泌标志物。有研究指出，在排除其他部位原发性神经内分泌癌转移外，根据病理学特性，神经内分泌标志物达2种或2种以上及上皮性组织标志物达1种或1种以上阳性可作为确诊依据[13] , 但由于上皮性组织标志物阳性的宫颈小细胞神经内分泌癌患者多合并鳞癌、腺癌等上皮组织成分类型，故目前关于此诊断标准仍有争议[14]。

2.4 治疗

由于宫颈小细胞癌具有发病率极低的特点，目前大多只能根据回顾性研究分析，因此尚未形成统一、标准的治疗方案。目前临床上最主要的方式是传统宫颈癌根治手术＋放疗＋化疗联合应用的综合治疗模式[15]。许多研究表明：综合治疗优于单一方式治疗[16,17]。推荐早期患者采用手术联合化疗，晚期患者予以放疗+化疗。很多研究证明，SCNEC具有小细胞肺癌一样侵袭性强和易发生转移的特点，故推荐各期患者均应给予全身化疗[18-20] ，如患者已经存在肾功能障碍或周围神经炎可用卡铂替代顺铂[21]。对于病灶小于4cm、未见宫旁浸润及远处转移者，推荐选用根治性子宫切除加盆腔淋巴结清扫；对于病灶大于4cm，首选放、化疗。若患者对放、化疗敏感且无远处转移则手术仅作为辅助治疗[22]。据相关文献报道，早期肿瘤患者给予综合治疗后再行手术治疗，其远期生存率明显大于非手术者[23]。同时考虑到SCNEC的高侵袭、早转移等特点，因此，不推荐保留生育功能的手术治疗。目前，SCNEC的化疗方案多采用长春新碱+阿霉素+ 环磷酰胺(VAC)/铂类+依托泊苷(PE)的联合化疗方案，研究发现PE方案对防止小细胞癌早期远处转移疗效显著，因此SCNEC的化疗方案中PE方案更为推荐[24]。目前采取紫杉醇联合卡铂的治疗方案在临床中亦获得了良好的治疗效果，因此较多的医院也开始尝试。

2.5 预后

SCNEC早期易发生远处转移，侵袭性强，恶性度高且治疗棘手，因此预后极差。影响SCNEC预后的主要因素有病灶直径的大小、肿瘤分期、浸润深度、淋巴结是否转移等。研究发现，病灶直径>2cm的患者生存率明显比直径<2cm的生存率短[25] ；肿瘤分期越晚，预后越差[26] ；同时淋巴结的转移也是影响预后的重要因素。总之，宫颈小细胞癌治疗效果不佳，患者预后差。因此有待大样本进一步研究其发病机制，开发新的放化疗药物来改善患者预后。

3  小结

总而言之，宫颈小细胞神经内分泌癌具有发病率极低，但侵袭力强，恶性度高，治疗棘手、预后差且早期还易发生血行和淋巴结转移等特点。临床上诊断主要依靠：宫颈液基细胞检测（TCT）、宫颈HPV、血清肿瘤标志物、阴道镜检查、CT、MRI、病理学等结果综合判定。治疗方面，目前还尚无标准治疗指南，临床上采取宫颈癌根治手术＋放疗＋化疗联合应用的综合治疗模式，疗效并不理想。因此需要多中心、大样本、随机临床试验，同时也应做到早发现、早诊断、早治疗、定期随访，对改善预后会起到积极作用。

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