外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板/淋巴细胞比值及淋巴细胞/单核细胞比值对前列腺穿刺活检及Gleason评分的诊断价值

蔡文强  吕志勇²   史堡磊² 

［摘要］ 目的 探讨外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值(Platelet-to-lymphocyte ratio,PLR), 淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）对前列腺穿刺活检及Gleason评分的诊断价值。方法  回顾性收集TRUS引导下前列腺穿刺活检共194例患者的详细临床资料，比较前列腺癌组与非前列腺癌组患者血清PSA值及NLR、LMR及PLR差异性及其与术后病理的相关性，结果 随着患者年龄及PSA升高，穿刺阳性率明显升高，PCa组患者年龄及PSA水平显著高于N-PCa组，差异有统计学意义（＜0.05），而两组间NLR、LMR及PLR值的差异无统计学意义（>0.05 ），PCa组中高、低NLR、PLR水平间患者在Gleason评分、临床分期及远处转移情况的差异均有统计学意义（<0.05 ），相关性分析显示PCa患者NLR、PLR值与Gleason评分、临床分期呈正相关（<0.05）。结论  NLR、PLR可以作为评估PCa分期及预后的生物学指标，而NLR、LMR及PLR对前列腺穿刺活检阳性率的预测价值仍需多中心、大样本的随机对照研究证实。

［关键词］ 中性粒细胞/淋巴细胞比值；血小板/淋巴细胞比值；淋巴细胞/单核细胞比值；前列腺穿刺活检；前列腺癌

Diagnostic value of Blood neutrophil-to-lymphocyte ratio(NLR),Platelet-to-lymphocyte ratio(PLR), lymphocyte-to-monocyte ratio，(LMR) for prostate biopsy and Gleason score

Cai Wen-qiang¹,LV Zhi-yong².1.Ningxia Medical University,Yinchuan750004,China;2.General Hospital of Ningxia Medical University,yinchuan 750004,China

Abstract objective:To explore the diagnostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio(NLR), platelet-to-lymphocyte ratio(PLR), lymphocyte/monocyte ratio(LMR),Platelet-to-lymphocyte ratio(PLR) in prostate biopsy and Gleason score。Methods :Detailed clinical data of 194patients underwent trans-rectal ultrasound prostate puncture biopsy were collected retrospectively, and the differences of serum PSA and NLR and LMR between prostate cancer group and non-prostate cancer group and their correlation with postoperative pathology were compared. Results:With patient's age and elevated PSA, the biopsy positive rate increased significantly, PCa group of patient's age and PSA group is significantly higher than N - PCa, the difference was statistically significant (< 0.05),There was no significant difference in NLR, LMR and PLR values between the two groups (>0.05), In the PCa group, the differences in Gleason score, clinical stage and distant metastasis between high and low of NLR and high and low PLR levels were statistically significant (<0.05).Correlation analysis showed that the NLR and PLR values of PCa patients were positively correlated with Gleason score and clinical stage (<0.05). Conclusion:NLR and PLR can be used as biological indicators to evaluate PCa staging and prognosis, while the predictive value of NLR, LMR and PLR on the positive rate of prostate biopsy still needs to be confirmed by the randomized controlled study of multi-center and large samples.

［keywords］ Neutrophil/lymphocyte ratio; Platelet-to-lymphocyte ratio;Lymphocyte/monocyte ratio; Prostate puncture biopsy; Prostate cancer

前列腺癌（PCa）已高居男性恶性肿瘤第二位，严重威胁老年男性的身体健康，据相关流行病学统计，2015年中国前列腺癌的发病率为60.3‰，死亡率约为26.6‰^［1］。因此，早期诊疗对前列腺癌的预后显得尤为重要，目前经直肠超声指引下的前列腺穿刺活检（underwent trans-rectal ultrasound，TRUS）是国内外认可的前列腺癌主要确诊手段。相关研究证明，在肿瘤的发生、发展过程中伴随炎症反应发生，某些全身炎症指标可综合反映肺癌、胃癌等多种恶性肿瘤患者体内的炎症和免疫状态^［2-3］。其中NLR、PLR及LMR是主要的炎性反应相关标志物。本研究回顾性分析194例前列腺穿刺患者的临床资料，旨在探讨NLR、PLR及LMR对前列腺癌穿刺活检阳性率及Gleason评分的诊断效能。

1 资料与方法

1.1  一般资料：详细收集2016年8月至2018年5月在宁夏医科大学总医院泌尿外科行TRUS引导下前列腺穿刺活检术共194例患者的详细临床资料，患者年龄50～88 岁,平均年龄(70.4 ±8.2)岁.纳入与排除标准：纳入标准，依据2014版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》中前列腺穿刺活检相关指征于宁夏医科大学总医院接受TRUS且临床资料完整的患者。排除标准：① 检查血清PSA之前一周内行留置导尿、膀胱镜检查及直肠指诊等影响血清PSA及炎性指标结果的相关操作；② 合并感染或急性炎症反应患者；③合并身体其他部位恶性肿瘤患者；④已行手术治疗或内分泌治疗患者；⑤ 患者有凝血功能障碍、严重心脑血管等疾病。

1.2  检测方法： 患者入院后第２天清晨空腹抽取静脉血，分２个试管，第１试管静脉血经高速离心后分离血清，采用化学发光免疫法进行血清PSA系列水平测定；第２试管静脉血采用贝克曼库尔特LH750型血细胞分析仪进行血细胞计数，计算NLR、PLR及LMR。穿刺前清洁灌肠。穿刺时嘱患者左侧卧位，弯腰屈膝抱腿，行肛门周围及直肠内碘伏消毒并铺洞巾，直肠内利多卡因胶浆局部浸润麻醉。探头及穿刺架涂少量耦合剂并于外侧套避孕套，避孕套外侧涂润滑剂，嘱患者放松后将带有探头的穿刺架轻轻插入肛门，根据穿刺需要调整探头的位置及深度，采用“10+X法（“X”为超声下结节穿刺点数目）”行前列腺穿刺，每个部位穿刺取出的组织分瓶装入含有10%福尔马林溶液的标本瓶内，穿刺后缓慢撤出探头，再次行肛周消毒，用碘伏纱布入肛适度挤压出血点，保留1—2小时后拔出并观察有无活动性出血，穿刺后继续给予补液、预防感染等对症治疗，密切观察患者有无发热及二便情况，嘱患者少量流质饮食、多饮水。送检标本于病理科经相关处理后均有两名高年资医师诊断，且诊断结果一致。

1.3  统计学处理：采用SPSS22.0统计软件处理数据。计量资料用均数±标准差（x±ｓ）表示。对PCa和N-PCa患者的t-PSA、NLR 、PLR 及LMR分别进行t检验。PCa组不同NLR、PLR及LMR水平患者临床病理资料比较采用Χ²检验，相关性分析采用Pearson相关，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 本研究共194例患者接受经直肠超声引导下前列腺穿刺活检术，根据最终穿刺病理结果78例诊断前列腺癌，其阳性检出率为40.21%（78/194），其中PSA浓度＜4、4～10、10～20、＞20ng/L 患者的前列腺癌阳性率分别为 6.60%（1/15)、16.67%(8/46）、28.00%（14/50）、66.27%（55/83），差异均有统计学意义（＜0.05），可见随着患者 PSA 浓度的增加，前列腺癌检出率呈现显著增加的趋势（表1）。

表1  不同血清PSA区间前列腺穿刺人数及阳性率关系

PSA（ng/ml）          穿刺总数      PCa例数          阳性率

<4ng/ml                    15              1               6.60%

4-10ng/ml                  46              8               16.67%

10-20ng/ml                 50              14              28.00%

＞20ng/ml                  83              55              66.27%

合计                       194             78              40.21%

2.2PCa组与N-PCa组中患者年龄、t-PSA、NLR、PLR及LMR水平比较

通过两组之间各项指标比较，发现PCa组患者年龄及t-PSA值显著高于N-PCa组,差异具有统计学意义（＜0.05 ），PCa组中NLR、PLR及LMR值均高于N-PCa组，PCa组LMR值低于n-PCa组，但差异无统计学意义（>0.05）表2。

表2       PCa组与N-PCa组间患者年龄、PSA、NLR、PLR及LMR比较

组别        例数     年龄       t-PSA           NLR        PLR          LMR

PCa组       78   71.O7±1.90   51.91±8.52   2.77±1.05  150.45±6.56   3.39±0.45  

N-PCa组     116  68.3±1.84    14.64±2.40   2.50±0.69  130.23±3.52   3.63±0.32

 T值               3.006         8.365         0.748       3.45            7.25       

 P值               0.003       ＜0.001         0.45        0.22            0.46        

2.3不同NLR、PLR及LMR水平组患者临床资料比较

本组研究以78例PCa患者外周血NLR、PLR及LMR的均值为截点，通过统计学分析得出三者截点分别为2.8、150及3.4，据各自截点分为高（≥2.8 ）、低 （＜2.8）NLR组，高（≥150 ）、低（＜150 ）PLR组，高（≥3.4 ）、低（＜3.4 ）LMR组。分别对不同NLR、PLR及LMR组患者的年龄、PSA、Gleason评分、肿瘤远处转移情况及临床分期进行统计学分析。结果显示，高、低 NLR 组和高、低PLR组在Gleason评分、临床分期及远处转移情况的差异均有统计学意义（<0.05 ），而高、低LMR组间上述各临床指标均无统计学意义（表3）

        表3      PCa组不同NLR、PLR及LMR水平患者临床病理资料比较[n（%）]

                       NLR                        PLR                       LMR

指标     n         ＜2.8      ≥2.8     P 值          ＜150     ≥150     P 值     ＜3.4     ≥3.4      P 值

年龄（岁）

＜65岁   16     10(12.82)   6（7.70）             9（11.54）   7（8.96）            11（14.10）  5（6.41）

≥65岁   62     46（58.97） 16（20.51）  >0.05     40（51.28）   22（28.22） >0.05     32（41.03）  30（38.46） >0.05   

PSA（ng/ml）

＜20      24    16（20.51） 8（10.26）            12（15.38）  12（15.38）         14（17.95）  10（12.82）

≥20      54    38( 48.72）  16（20.51）   >0.05    30( 38.47）   24（30.77） >0.05     32 (41.03）   22（28.20） >0.05

Gleason评分

＜7分     24    17（21.80）  7（8.97）            19（24.36）  5（6.41）          14（17.95） 10（12.82）

≥7分     54    17（21.80）  37（47.43）  <0.05    20（25.64） 34（43.59） <0.05    28（35.90）  26（33.33） >0.05  

 远处转移

M0        64    42（53.85）  22(28.21)             46（58.97） 18（23.08）        34（43.59） 30（38.46）

MI        14     5（6.41）     9(11.53)    <0.05     6（7.70）   8（10.25） <0.05    8（10.25） 6（7.70）   >0.05

临床分期

Ⅰ～Ⅱ 期 54     36（46.15） 18（23.08）           38（48.72）  16（20.51）        26（33.33） 28（35.90）     

Ⅲ～Ⅳ期  24     8（10.26）  16（20.51）   <0.05      6（7.69）    18（23.08） <0.05    13（16.67）  11（14.10） >0.05

2.4各观察指标相关性分析

Pearson相关性分析发现PCa患者的Gleason评分及临床分期与NLR、PLR呈正相关（见表4）

表4 PCa组患者NLR、PLR值与Gleason评分及临床分期的相关性

NLR                           PLR

指标               R值         p值                  R值         p值

Gleason评分        0.664        <0.05                 0.547        <0.05   

临床分期           0.456        <0.05                 0.589        <0.05   

3  讨论

近年来，随着人们寿命延长及饮食结构的改变，肿瘤的发病率逐年升高，严重威胁人们的身体健康及生活质量，临床科研工作者们对肿瘤发生及恶化的认识不断深化，对其分子及免疫机制的探索也在不断拓展。前列腺癌的筛查及诊疗主要依靠前列腺特异性抗原（PSA)，直肠指征及相关影像学检查。大量研究表明，肿瘤的发生、侵袭过程中常伴随炎症反应^［4、5］，但目前关于炎性指标与前列腺穿刺活检阳性率及Gleason评分相关性方面的研究鲜有报道。本研究通过对穿刺术后PCa组与n-PCa组中炎性指标的比较分析以及PCa组中炎性指标与前列腺癌临床病理特征之间关系的分析，从而探讨炎性指标对前列腺癌穿刺活检的诊断价值及其与穿刺术后临床病理特征之间的关系，为前列腺癌的早期诊疗提供更加全面的临床参考指标。

研究已经证明炎症可促进中性粒细胞迁移到肿瘤周围组织，释放活性氧诱导DNA细胞氧化损伤^［6］，还可通过释放各种炎性及细胞因子介导血管通透性改变和肿瘤细胞增殖，以及抑制淋巴细胞的抗肿瘤免疫反应，进而导致肿瘤细胞恶化及血行转移等^［7］。单核细胞是体内重要杀伤肿瘤细胞的免疫细胞，可分化为肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（TAM），进而诱导肿瘤复发及增生，促进肿瘤组织血管生成，加速肿瘤增殖及血行转移^［8］。血小板激活也可促进肿瘤血管生成，导致细胞外基质降解，释放粘附分子与生长因子，促进肿瘤的生长及迁移，恶性肿瘤患者外周血小板增高，常合并血小板增多症，尤其是晚期肿瘤^［9］。由于淋巴细胞是机体抗肿瘤免疫反应主要成员，参与机体适应性免疫应答，抑制体内的恶性增殖细胞，构成免疫屏障并杀伤肿瘤细胞，外周血淋巴细胞降低说明机体抗肿瘤能力下降，进而影响肿瘤患者的预后^［10］。同时肿瘤能促进机体产生炎性反应，而在炎症加重的过程中，可以导致肿瘤细胞的增殖与扩散^［11］。本研究发现，穿刺术后PCa组与n-PCa组之间患者年龄、PSA差异具有统计学意义（<0.05），表明患者年龄、血清PSA对前列腺穿刺活检具有显著提示作用，这与目前临床研究成果相符合。PCa组NLR、PLR均值也高于n-PCa组，PCa组LMR值低于n-PCa组，但差异均无统计学意义，考虑与样本量的局限性及研究个体的差异有关，因此炎性指标对前列腺癌穿刺活检的预测价值还需多中心、大样本的大数据研究进一步证实。本研究还通过对穿刺术后确诊为前列腺癌组患者进一步分析发现，穿刺前高 NLR、PLR 值患者的前列腺癌Gleason评分高、远处转移早，预后较差，差异具有统计学意义（<0.05）。结合上述文献报道，此次究结果进一步证明NLR、PLR升高能促进肿瘤的发生、发展及转移这一观点。

综上所述，本研究通过对194例接受经直肠超声引导下前列腺穿刺活检患者的术前外周血NLR、PLR及LMR值分析，研究显示NLR、PLR对PCa的疾病进展有更高的预测价值，同时也是PCa预后的敏感、准确、廉价及可重复性的早期指标，有助于临床医师对前列腺癌早期精准诊治，减少患者不必要的有创检查疼痛及经济负担。

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