乙肝肝硬化、HEV重叠感染致肝功能衰竭延误诊断2例

作者：陈新梅   单位：甘肃定西市人民医院    邮编：743000

 [关键词]；乙肝肝硬化 戊型肝炎 肝功能衰竭                                         

  病例 1 患者 男 46岁。以"间断乏力、纳差6年，恶心不适半月”，于2018-02-06入院。患者于2012年6月因乏力、腹胀、呕血及黑便，在我院明确诊断“乙肝肝硬化失代偿期 门脉高压性消化道出血 脾功能亢进”，给予“拉米夫定”及“阿德福韦酯”抗病毒及保肝等治疗并行脾脏切除术。之后多次在我科住院治疗，均经抗病毒、保肝等治疗后出院，病情基本平稳。半年前无明显诱因出现腰疼、查低磷血症，考虑“阿德福韦酯”引起，故改为恩替卡韦抗病毒治疗，院外一直服用补磷、抗病毒药物，近半月出现恶心不适，门诊查肝功：ALT：386.5U/L;AST:685u/l;TBIL:107.2umol/L。故以“乙肝肝硬化失代偿期”收住入院。入院查体：体温38.70C，呼吸22次/分，心率98次/分，血压110/70mmHg，精神差，神志清楚，慢性肝病面容，皮肤黏膜、巩膜重度黄染，心肺未见明显异常，腹平软，腹壁静脉无曲张，左上腹见长约10cm陈旧性手术瘢痕，腹壁柔软，左上腹及脐周压痛，无反跳痛，腹部无包块，肝肋下未触及，未触及胆囊，Murphy氏征阴性，肾脏无叩击痛，移动性浊音阴性。肠鸣音无增强减弱。入院后继续“恩替卡韦”抗病毒治疗，同时给予保肝、退黄、促进胆汁代谢、补充维生素等对症综合治疗，于2018-02-13复查生化：前白蛋白 9.2(mg/L)↓，谷丙转氨酶 247.32(U/L)↑，总胆红素 187.05(umol/L)↑，直接胆红素 120.33(umol/L)↑，总胆汁酸 187.16(umol/L)↑，高密度胆固醇 0.37(mmol/L)↓，载脂蛋白A1 0.60(g/L)↓，乳酸脱氢酶 295.42(U/L)↑，肌酸激酶同工酶 98.98(U/L)↑，免疫球蛋白G 22.96(g/l)↑，免疫球蛋白A 5.91(g/l)↑，免疫球蛋白M 2.26(g/l)↑，补体C3 0.36(g/l)↓，补体C4 0.06(g/l)↓，胆碱脂酶 2959(U/L)↓，碱性磷酸酶 422.84(U/L)↑，α-L岩藻糖苷酶 51.39(U/L)↑，γ-谷氨酰转移酶 102.75(U/L)↑，乳酸 19.96(mg/dl)↑，a-羟丁酸脱氢酶 263.71(U/L)，余正常；上腹部核磁平扫+增强提示：1.肝硬化； 2.脾脏缺如。 HBV-DNA阴性。患者黄疸加重，伴凝血功能障碍，存在胆汁淤积，排除肝内外胆道梗阻，考虑存在毛细胆管炎，故在原抗病毒、保肝、退黄治疗基础上，给于甲基强的松龙 80mg静滴，于2018-02-17复查肝功：白蛋白 33.50(g/L)，谷丙转氨酶 208.69(U/L)，谷草转氨酶 275.57(U/L，总胆红素 190.41(umol/L)，直接胆红素 126.66(umol/L)，总胆汁酸 126.24(umol/L)，胆碱脂酶 2768(U/L)，碱性磷酸酶 378.34(U/L)，α-L岩藻糖苷酶 47.25(U/L)，γ-谷氨酰转移酶 79.44(U/L)，前白蛋白 12.0(mg/L)。此次复查胆红素较前再次明显升高，治疗无效果，故停激素，治疗上给予思美泰退黄治疗。于2018-03-01复查肝功：白蛋白 37(g/L)↓，谷丙转氨酶 283(U/L)↑，谷草转氨酶 499(U/L)↑，总胆红素 463(umol/L)，直接胆红素 304(umol/L)↑。凝血功能障碍。病情重，治疗效果差，黄疸进行性加深，存在“肝衰竭”，转兰州市二人民医院。转入后查肝功：谷丙转氨酶 311(U/L)↑，谷草转氨酶485(U/L)↑，总胆红素 601umol/L)，直接胆红素 404(umol/L)↑。肝炎系列：乙肝核心抗体 阳性(+)，乙肝前S1抗原 阳性(+)，乙肝表面抗原 阳性(+)，HEV-IgM阳性。诊断：戊型肝炎 乙肝肝硬化失代偿期 肝功能衰竭。行人工肝治疗，同时给于利巴韦林抗病毒及加强保肝、退黄、营养支持等对症综合治疗后患者病情改善，黄疸逐渐下降，于2018-03-17复查肝功：白蛋白 33.50(g/L)，谷丙转氨酶 88.69(U/L)，谷草转氨酶 75.57(U/L，总胆红素 90.41(umol/L)，直接胆红素 56.66(umol/L)，总胆汁酸 56.24(umol/L)，胆碱脂酶 3768(U/L)，碱性磷酸酶 378.34(U/L)，α-L岩藻糖苷酶 47.25(U/L)，γ-谷氨酰转移酶 79.44(U/L)。好转出院。出院后坚持服用“利巴韦林”12周，病情基本平稳。2018-08-31再次来我院门诊复查生化：谷丙转氨酶 45.24(U/L)，谷草转氨酶 35.24(U/L)，总胆汁酸 32.40(umol/L)，碱性磷酸酶 294.50(U/L)，总胆红素 24(umol/L)，直接胆红素 17.16(umol/L)；肝炎系列：乙肝核心抗体 阳性(+)，乙肝前S1抗原 阳性(+)，乙肝表面抗原 阳性(+)，HEV-IgM弱阳性；因我院未开展HEV核酸检测，故未查HEV—RNA。

病例2 患者 男 53岁，主因“发现HBsAg（+）20余年，乏力、腹胀5年，黄疸半月”于2018-02-20入院。患者“乙肝”病史20余年，未经诊治。2012年诊断“乙肝肝硬化失代偿期”，查HBV-DNA：3.0×10⁵IU/mL，肝功异常，腹部超声、CT均提示肝硬化。给于”恩替卡韦”抗病毒治疗，之后门诊复查肝功正常，血清乙肝病毒载量阴性。2017年3月份患者出现肝区胀痛不适，查AFP＞1000IU/ml,肝功正常，上腹部CT平扫+增强提示：1、肝右前叶病灶，考虑Ca；2、肝硬化，脾大；3、肝左叶囊肿；4、胆囊结石 。遂转兰大二院，行肝癌手术切除，同时给予化疗一次，好转出院。之后自2017-05-23—2018-01-04之间患者先后3次住院复查，病情基本平稳，每次查肝功大致正常，HBV-DNA阴性，肝炎系列：PreAg(+)、HBsAg(+)、HBcAb(+)，余阴性。AEP：<10ng/mL；上腹部核磁平扫+增强提示：1、肝右前叶HCC术后改变；2、肝硬化，脾大；3、肝囊肿；4、少量腹水。治疗上均给予恩替卡韦抗病毒，康莱特、奥沙利铂联合氟尿嘧啶化疗后，好转出院。2018-02-20患者因近半月无明显诱因出现乏力、纳差、黄疸，伴恶心、呕吐、右上腹部胀痛不适，无发热，再次入院。入院后查肝功：谷丙转氨酶 249(U/L)，谷草转氨酶 246(U/L)，总胆红素 300(umol/L)，直接胆红素 212(umol/L)，葡萄糖 6.42(mmol/L)，碱性磷酸酶 135.15(U/L)，胱抑素C 1.19(mg/L)，γ-谷氨酰转移酶 157.90(U/L)，乳酸 20.29(mg/dl)；降钙素原 2.9(ng/ml)；AEP：26.6ng/mL；凝血功能基本正常；HBV-DNA阴性；上腹部核磁平扫+增强提示：肝硬化，脾大，肝左右内侧囊肿，胆囊缺如，右侧少量胸腔积液。患者出现肝区疼痛不适，黄疸进行性加重，同时降钙素原升高，目前诊断考虑：乙肝后肝硬化失代偿期；原发性肝癌；慢性肝衰竭 ；胆道感染；故治疗上给予熊去氧胆酸胶囊退黄、抗病毒、盐酸左氧氟沙星抗感染治疗，同时中药结肠透析，于2018-03-12复查肝功：谷丙转氨酶69.8(U/L)，谷草转氨酶98.8(U/L)，总胆红素158.40(umol/L)，直接胆红素 116.00(umol/L)，总胆汁酸 33.70(umol/L)，胆碱脂酶 4009(U/L)，碱性磷酸酶 147.00(U/L)，γ-谷氨酰转移酶 71.00(U/L)；肝炎系列：reAg(+)、HBsAg(+)、HBcAb(+)、戊肝抗体-IGM阳性，余阴性。患者本次肝损害考虑于急性戊肝所致，停乳酸左氧氟沙星，余治疗继续，于2018-03-19复查肝功：谷丙转氨酶56.2(U/L)，谷草转氨酶62.9(U/L)，总胆红素68(umol/L)，直接胆红素 37(umol/L)，总胆汁酸30.5(umol/L)，胆碱脂酶 4009(U/L)，碱性磷酸酶 163.00(U/L)，γ-谷氨酰转移酶 1040(U/L)。好转出院。于2018-04-19复查患者黄疸再次加重，查肝功：谷丙转氨酶41.69(U/L)，谷草转氨酶43.23(U/L)，总胆红素287.1(umol/L)，直接胆红素 188.5(umol/L)，间接胆红素 99.45(umol/L)，总胆汁酸211.6(umol/L)，碱性磷酸酶 154.00(U/L)，γ-谷氨酰转移酶 153(U/L)。再次给于上述抗感染、抗病毒、保肝、退黄等对症综合治疗，效果欠佳，患者黄疸进行性加重，出现凝血酶原时间延长，凝血酶原活动度明显降低，于2018-05-15再次做上腹部核磁平扫+增强+MRCP：肝右叶胆管呈囊状扩张，内壁处实性回声，胆总管腔内栓子形成。腹水：甲胎蛋白：10.94ng/ml；肿瘤标记物：甲胎蛋白137.7ng/ml，CA125 156.7IU/mL, CA199> 1778.9IU/mL，CA50  410IU/mL。诊断：原发性肝癌 胆管癌 乙肝肝硬化失代偿期 戊型肝炎 肝功能衰竭。请肿瘤科会诊，行PTCD胆汁外引流及综合综合治疗。之后患者病情进行性加重，黄疸加深，出现肝性脑病。于2018-06-07临床死亡。

讨 论

戊型肝炎病毒（HEV）感染是导致人类发病和死亡的重要病因，已成为全球重要的公共卫生问题。HEV为十二面对称体圆球形颗粒，无包膜，HEV基因组为单股正链RNA，发病机制尚不清楚，可能与甲型肝炎相似，细胞免疫是引起肝细胞损伤的主要原因。根据同源性可将HEV分为至少4个基因型，基因1型和2型只感染人，基因1型引起水源性流行，主要感染男性青壮年；基因3型和4型既可感染人，也可感染多种动物，可在人和动物之间传播，引起的戊型肝炎已被认为是一种人兽共患病，其中3型广泛分布于欧美和日本基因4型流行于亚洲，是我国饲养的猪及我国人群散发HEV感染的优势基因型，容易感染老年机免疫力低下人群。

HEV抗原抗体系统：采用免疫组织化学方法在约40%戊型肝炎病例肝组织标本中发现HEAg,它主要定位于肝细胞质。血液中检测不到HEAg。抗-HEVIgM在发病初期产生，多数在3月内阴转。因此抗-HEVIgM阳性是近期感染的标志。抗-HEVIgG持续时间在不同病例差别较大，多数于发病后6—12个月阴转，但亦有持续几年甚至十多年。

HEVRNA：戊型肝炎患者发病早期，粪便和血液中存在HEV，但持续时间不长。2018年欧洲肝病学会（EASL）年会期间，EASL颁布了最新版《EASL戊型肝炎病毒感染临床实践指南》，推荐用血清学和核酸联合检测诊断HEV感染。（A1）推荐用核酸检测诊断慢性HEV感染。

本文2例戊型肝炎患者均为中年男性，发病前均为乙肝肝硬化失代偿期患者，重叠HEV感染后均出现黄疸进行性加重并凝血功能障碍。其中前1例患者经利巴韦林抗病毒、人工肝支持及保肝、退黄等综合治疗后肝功基本恢复正常，半年后复查HEV-IgM弱阳性；另外1例患者1年前诊断“原发性肝癌”经手术肿瘤切除后并多次给于化疗，在重叠HEV感染后经抗病毒、保肝、退黄等对症治疗后患者肝功好转，黄疸下降，1月后患者再次出现黄疸进行性加重，合并“胆管癌”最终肝功能衰竭，临床死亡。此2例患者诊断被延误可能与以下几点有关（1）病史：患者既往有明确乙肝肝硬化病史，临床医师思维定势，首先考虑到肝损害于HBV有关，是否出现所用抗病毒药物耐药，未做HEV-IgM检查；（2）病情：2例患者病情进展快，黄疸持续加深，均出现肝功能衰竭，结合既往乙肝肝硬化病史，其中1例肝癌手术并化疗术后1年，故首先考虑到肝损害于原有肝病有关；（3）症状：2例患者急性感染HEV后均出未现发热、上呼吸道样感染等病毒血症；因此，临床医师对黄疸患者应该拖展临床思维，尽量避免既往病史干扰，对引起肝损害病因，做一一排除，完善相关检查，做到精准诊断，减少漏诊及误诊，为临床精准治疗赢得宝贵时间，改善患者预后。

                     参考文献

〔1〕李砚，汤善宏.2018欧洲肝病学会HEV感染临床实践指南摘译.临床肝胆杂志.2018（7）

〔2〕李砚，汤善宏.临床肝胆杂志.2018,10(7) :137-138.

〔3〕常莉，周平.慢性胰腺肝炎重叠感染戊型肝炎病毒患者临床指标及转归分析.临床和实验医学杂志.2018（20）