三种抗凝药物对老年非瓣膜性房颤患者栓塞事件、出血事件及不良反应的影响   

臧君仁  陈瑞阳  王鹏飞  陈子超  严 丽

河南省长垣县人民医院心内科453400

【摘要】目的:探讨利伐沙班、达比加群酯及华法林对老年非瓣膜性房颤患者栓塞事件、出血事件及不良反应的影响。方法：研究对象选取我院2016年1月-2017年7月收治老年非瓣膜性房颤患者共150例，以随机数字表法分为A组（50例）、B组（50例）及C组（50例），分别采用利伐沙班、达比加群酯及华法林行预防性抗凝干预；比较三组患者栓塞事件发生率、出血事件发生率及不良反应发生率。结果：三组患者缺血性脑卒中、肺栓塞及下肢静脉栓塞发生率比较差异无显著性（p>0.05）；C组患者心肌梗死和总栓塞事件发生率均显著高于A组、B组（p<0.05）；C组患者总出血事件发生率均显著高于A组、B组（p<0.05）；C组患者皮肤过敏发生率均显著高于A组、B组（p<0.05）；三组患者恶心呕吐、消化不良、呼吸困难、头痛、眩晕及失眠发生率比较差异无显著性（p>0.05）。结论：利伐沙班和达比加群酯用于老年非瓣膜性房颤患者可有效预防栓塞和出血事件，降低皮肤过敏发生风险，价值优于华法林。

【关键词】利伐沙班；达比加群酯；华法林；高龄；非瓣膜性房颤

Influence of three kinds of anticoagulants on embolic events, bleeding events and adverse reactions of elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation

Abstract：Objective To investigate the influence of rivaroxaban, pradaxa and warfarin on embolic events, bleeding events and adverse reactions of elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation. Methods 150 patients with nonvalvular atrial fibrillation were chosen in the period from January 2016 to July 2017 and randomly divided into both group including A group (50 patients) with rivaroxaban, B group (50 patients) with pradaxa and C group (50 patients) with warfarin; and the embolic events incidence, bleeding events incidence and adverse reactions incidence of 3 groups were compared. Results There was no significant difference in the incidence of ischemic stroke, pulmonary embolism and venous embolism of lower extremities among 3 groups（p>0.05）. The incidence of miocardial infarction and total embolic events of C group were significantly higher than A group and B group（p<0.05）. The incidence of total bleeding events of C group were significantly higher than A group and B group（p<0.05）. The incidence of skin sensibility of C group were significantly higher than A group and B group（p<0.05）. There was no significant difference in the incidence of nausea and vomiting, dyspepsia, dyspnea, headache, vertigo and insomnia among 3 groups（p>0.05）. Conclusion Compared with warfarin, rivaroxaban and pradaxa in the treatment of elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation can efficiently prevent embolism and bleeding events and reduce the skin allergy risk.

[Key Words] rivaroxaban; pradaxa; warfarin; elderly patients; nonvalvular atrial fibrillation

流行病学报道显示^[1]，非瓣膜性房颤已成为老年脑梗死主要致病原因，合并者发生风险较未合并者增加5-6倍。欧美脑卒中相关诊疗指南均认为房颤继发脑梗死风险与患者基线临床资料特征具有相关性，而据此进行危险度分级是制定合理有效抗凝方案基础^[2]。以往对于房颤患者脑梗死预防主要采用华法林抗凝，近年来FDA相继批准利伐沙班和达比加群酯用于脑梗死预防干预^[3]；同时国外学者研究证实^[4]，两种药物较华法林具有更加抗凝疗效和脑梗死预防效果；但国内尚缺乏有关三种抗凝药物总体疗效间随机对照研究。本文旨在探讨利伐沙班、达比加群酯及华法林对老年非瓣膜性房颤患者栓塞事件、出血事件及不良反应的影响，为临床抗凝方案选择提供更多循证依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

研究对象选取我院2016年1月-2017年7月收治老年非瓣膜性房颤患者共150例，以随机数字表法分为A组、B组及C组，每组各50例；三组患者一般资料比较差异无显著性（p>0.05）；见表1。

表1 三组患者一般资料比较

1.1.1 纳入标准

①CHADS评分≥2分；②HAS-BLED评分＜3分；③年龄≥65岁；④方案经伦理委员会批准，且患者及家属知情同意。

1.1.2 排除标准

①合并出血性疾病或血小板减少症；②近12个月内出现消化道或泌尿道大出血；③近3个月内外科大手术或穿刺史；④二尖瓣狭窄；⑤肺栓塞；⑥深静脉血栓；⑦恶性肿瘤；⑧严重脏器功能障碍；⑨临床资料不全。

1.2 治疗方法

A组患者给予利伐沙班（Bayer Pharma AG生产，国药准字H20150216，规格20mg）口服，20mg/次，每天1次；B组给予达比加群酯（Boehringer Ingelheim International GmbH口服，国药准字H20170137，规格110mg）口服，110mg/次，每天2次；C组患者给予华法林（Orion Corporation生产，国药准字H20171095，规格3mg）口服，首剂量3mg/d，每3-5 d进行INR复查并调整剂量，目标INR值为2-3；达目标INR值后行维持剂量口服3个月。

1.3观察指标

①栓塞事件包括缺血性脑卒中、肺栓塞、下肢静脉栓塞及心肌梗死；②出血事件包括出血性脑卒中、颅外出血及一般出血；颅外大出血包括消化道大出血、大咳血等，单次出血量超过300 ml，Hb水平下降超过20g/L或输血量超过400ml；一般出血包括齿龈渗血、皮肤出血点/瘀斑、结膜出血点、镜下血尿、血便及黑便；③不良反应包括恶心呕吐、消化不良、呼吸困难、头痛、皮肤过敏、眩晕及失眠。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS22.0软件；其中计量资料比较采用方差分析，以（均数±标准差）表示；计数资料比较采用χ²检验，以百分比（%）表示；检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1三组患者栓塞事件发生率比较

三组患者缺血性脑卒中、肺栓塞及下肢静脉栓塞发生率比较差异无显著性（p>0.05）；C组患者心肌梗死和总栓塞事件发生率均显著高于A组、B组（p<0.05）；见表2。

表2 三组患者栓塞事件发生率比较[n,%]

※与A组比较，p<0.05

2.2 三组患者出血事件发生率比较

C组患者总出血事件发生率均显著高于A组、B组（p<0.05）；见表3。

表3 三组患者出血事件发生率比较[n,%]

※与A组相比，p<0.05；△与B组相比，p<0.05

2.3 三组患者不良反应发生率比较

C组患者皮肤过敏发生率均显著高于A组、B组（p<0.05）；三组患者恶心呕吐、消化不良、呼吸困难、头痛、眩晕及失眠发生率比较差异无显著性（p>0.05）；见表4。

表4 三组患者不良反应发生率比较[n,%]

※与A组相比，p<0.05；△与B组相比，p<0.05

3 讨论

目前脑梗死和非中枢神经系统性栓塞事件是导致房颤患者残疾死亡主要原因，其中CHADS评分≥2分者致死致残风险更高，故针对此类患者进行积极有效抗凝干预已越来越受到医学界的关注^[5-6]。相较于华法林，以利伐沙班和达比加群酯为代表新型口服抗凝药物起效更快，且无需对INR水平进行检测仪调整剂量，且在预防房颤患者继发脑梗死和非中枢神经系统性栓塞事件方面效果确切^[7]。

利伐沙班属于Xa因子抑制剂，在欧美被批准用于非瓣膜性房颤患者脑梗死预防，而中国房颤临床诊疗专家共识亦推荐其用于房颤并发症预防干预^[8-9]；一项大型随机对照研究证实^[10]，利伐沙班在预防非瓣膜性房颤患者脑梗死发生风险方面不逊于华法林，发生风险降低可达20%，且干预窗口期更优；同时两组颅内出血和非大出血事件总发生率接近，但更有助于预防严重出血和相关死亡风险；而一项针对日本人群研究显示^[11]，利伐沙班对于房颤患者远期颅内出血发生风险降低效果明显优于华法林。

达比加群酯类则是第一种被FDA批准直接凝血酶抑制剂，亦是最早被用于房颤患者脑梗死预防口服抗凝药物^[12]；欧美大型III期临床研究证实^[13]，达比加群酯110 mg和150 mg剂量下预防房颤继发脑梗死及其他栓塞事件方面效果与华法林相当，同时在降低颅内出血风险方面150 mg剂量效果更佳；而针对亚洲人群分组分析结果一致，且150 mg剂量应用后大出血发生率更低；而另一项多中心回顾性研究显示^[14]，达比加群酯与华法林在房颤抗凝干预效果方面较为仅仅，但出血事件发生风险更低，但对于存在消化道出血高危因素者应慎用达比加群酯。

本次研究结果中，三组患者缺血性脑卒中、肺栓塞及下肢静脉栓塞发生率比较差异无显著性（p>0.05）；C组患者心肌梗死和总栓塞事件发生率均显著高于A组、B组（p<0.05），证实利伐沙班和达比加群酯应用有助于降低老年非瓣膜性房颤患者心肌梗死和总栓塞事件发生风险；而在缺血性脑卒中、肺栓塞及下肢静脉栓塞方面尽管未见统计学差异，但笔者认为这可能与纳入样本量较少有关；同时C组患者总出血事件发生率均显著高于A组、B组（p<0.05），则表明老年非瓣膜性房颤患者行利伐沙班和达比加群酯抗凝干预较华法林更有助预防总出血事件发生，与以往临床报道结果相符^[15]。

本次研究结果中，C组患者皮肤过敏发生率均显著高于A组、B组（p<0.05）；三组患者恶心呕吐、消化不良、呼吸困难、头痛、眩晕及失眠发生率比较差异无显著性（p>0.05），提示华法林用于老年非瓣膜性房颤患者抗凝干预可能增加皮肤过敏发生风险，且利伐沙班和达比加群酯应用并未增加其他主要不良反应发生风险；已有研究显示^[16]，利伐沙班应用后主要不良反应为胃肠道和神经系统症状，但均为一过性；其中达比加群酯患者在III期临床研究观察到较为多发明显消化道症状，但本次研究中患者多给予胃黏膜保护剂应用，故耐受性明显提高。

综上所述，利伐沙班和达比加群酯用于老年非瓣膜性房颤患者可有效预防栓塞和出血事件，降低皮肤过敏发生风险，价值优于华法林。但受限于入组样本量少、随访时间短及单一中心等因素，所得结论仍有待更大规模随机对照研究证实。

参考文献

[1]Tamayo S, Frank Peacock W, Patel M, et al. Characterizing Major Bleeding in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Pharmacovigilance Study of 27 467 Patients Taking Rivaroxaban [J]. Clin Cardiol, 2015, 38(2): 63-68.

[2]Hu