散发型皮质-纹状体-脊髓变性3例分析及文献复习

        李孟修 （江门市人民医院 529000）  王丽敏（广东省人民医院 510000）

【摘要】目的 探讨皮质-纹状体-脊髓变性（CJD）的临床表现、实验室检查、脑电图、磁共振弥散加权成像(DWI)的特点及最新进展。方法 选择3例典型患者的临床资料进行回顾性分析，并学习相关文献。结果 3例患者均为亚急性起病，出现智能损害症状，2例患者出现锥体束损害症状。腰穿1例患者脑脊液蛋白稍高，14-3-3蛋白阴性，2例患者脑脊液常规、生化正常，14-3-3蛋白阳性。2例患者脑电图检查出现典型的周期性三相波，1例为弥漫性慢波。磁共振DWI2例患者出现皮层、基底节异常信号，1例患者仅有基底节异常信号。结论 脑脊液、脑电图、磁共振DWI成像对CJD有重要的诊断价值，必要时行脑组织活检，利于早期诊断，降低误诊率。

【关键词】皮质-纹状体-脊髓变性  磁共振弥散加权成像  脑电图

Sporadic creutzfeldt-Jakob disease：report of three cases and literature review

【Abstract】 Objective  To investigate the characteristics and the latest progress of clinical manifestations, laboratory examination, electroencephalogram(EEG) and MR diffusion weighted imaging (DWI) in Creutzfeldt-Jakob disease(CJD). Methods Retrospectively Analyze the clinical data of the three typical CJD patients , and review the literatures about this disease .results All of the 3 cases were subacute, and the symptoms of intelligent damage occurred and pyramidal tract damage in 2 patients. The CSF protein was slightly higher of one patient , 14 - 3 - 3 protein was negative , 2 patient The CSF routine and biochemical was normal of two patient , 14 - 3 - 3 protein was positive.There were typical periodic three phase waves in the EEG of 2 patients and diffuse slow wave of 1 case.DWI showed abnormal signal in the cortex and basal ganglia , and only basal ganglia abnormality signal was found in 1 patient .Conclusion CSF,EEG and DWI imaging have important diagnostic value for CJD. Biopsy of brain tissue is necessary to help early diagnosis and reduce misdiagnosis rate.

Keywords:Creutzfeldt-jakob disease; MR diffusion weighted imaging; electroencephalogram

皮质一纹状体一脊髓变性(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)是指由朊病毒蛋白(PrP)感染所致的一种进行性恶化的、广泛的中枢神经系统变性疾病，而非炎症性疾病，又称亚急性海绵状脑病，具有传染性和致死性[1、2]。全世界范围年发病率约1-1.5/100万[3]，90%为散发病例，平均发病年龄在60岁左右，起病形式隐匿，临床表现多种多样，病情进展迅速，死亡率100%[4]，发病至死亡常不足1年[3]，发病早期需与其他快速进展性痴呆鉴别，诊断需要病理学检查证实，但因大部分家属不愿意接受脑组织活检，需要其他无创性检查协助诊断。CJD的临床表现、实验室检查、脑电图、影像学检查均有助于诊断，但在发病早期易误诊，现将我科收治的3例散发型CJD(sCJD)病例临床演变过程汇报如下。

1 临床资料

1.1 例1：女性，62岁，因“进行性反应迟钝、记忆力减退2月”于2014-08-26入院。患者于2个月前与家人争吵后逐渐出现反应迟钝、言语减少、记忆力减退，不主动与人交流，进行性加重，不能煮饭，不能自行出门，尚可自行进食、洗澡，症状有波动，间有幻觉，无伴有抽搐、二便失禁、随地大小便。既往有高血压病、高脂血症病史，服用贝那普利、氟伐他汀等药物。查体：神清，少言，惊恐状态，查体欠合作，记忆力、计算力、定向力等认知功能明显下降，颈软，四肢肌力肌张力正常，腱反射正常，左足可见肌阵挛，共济运动检查不合作，双侧病理征阴性。实验室检查：甲功、免疫指标、肿瘤指标、血氨等未见异常。脑脊液常规、生化正常，脑脊液及血蛋白14-3-3阳性。头颅MR示：左侧豆状核、尾状核头、左侧大脑皮层，右侧顶叶皮层弥散受限。脑电图示：双侧可见周期性1.0-1.8Hz三相波。MMSE：3分。P300：异常。家属拒绝行脑活检检查。出院后50天死亡。

1.2 例2：女性，48岁，因“左侧肢体乏力1月余，神志改变4天”于2014-08-22入院。患者于1月前出现左侧肢体乏力，以左上肢为主，间中左肩部疼痛，不剧烈，伴行走不便，需扶行，后家人发现其言语欠清，于当地医院住院治疗，查头颅MR DWI示：皮层及双侧尾状核头部及壳核可见对称性高信号影；腰穿脑脊液常规、生化正常，经治疗后症状无好转，并渐出现左上肢发作性不自主震颤，于4天前出现反应迟钝，言语少，伴有神志改变，时有嗜睡，时有谵妄、夜间不入睡，家属呼之能睁眼，但不能执行动作，进食少，偶有小便失禁。既往史及个人史无特殊。查体：神志模糊，表情淡漠，不能言语，惊恐状态（轻轻触碰表现很恐慌），体查不配合。瞳孔及眼球运动正常。口角向右歪斜，伸舌不配合，双上肢肌张力增高，以左上肢明显，左上肢屈曲，四肢见肌阵挛。肌力检查不配合。腱反射活跃，痛觉过敏（用棉签轻划足背表现痛苦表情），双侧巴氏征阴性。实验室检查：生化、免疫指标、肿瘤指标、梅毒、HIV、血氨未见异常。复查脑脊液常规生化正常，脑脊液及血蛋白14-3-3阳性。头颅MR DWI：双侧额叶、颞叶皮层、侧脑室旁、基底节区及双侧岛叶见对称性高信号，脑电图：双侧可见周期性1.0-2.0Hz三相波。MMSE：6分。P300：异常。家属拒绝行脑活检检查。出院后1月死亡。

1.3 例3：女性，49岁，因“进行性记忆力下降3月，加重1月”于2013-05-29入院。2013年2月以来患者出现记忆力下降，刚发生的事不记得，尚能认清家人，四肢发抖，时轻时重，有时甚至不能站立；曾有幻觉，表现为突然指着旁边说“有个小孩”、“他很小，要睡觉”“把他叫上来”、作出喂食小孩的动作等等，问及具体时又说没什么。渐家务能力下降，不会做饭。2013年5月记忆力明显下降，说话含糊且词不达意，家人难以听懂。病程中有肢体不自主抽动动作。2009年曾在外院输注“免疫球蛋白”。家族史、个人史无特殊。查体：淡漠，意识模糊，记忆力、定向力检查无法完成，肌力检查、共济运动检查不配合，四肢肌张力增高，腱反射活跃，有肌阵挛，双侧Hoffmann征阳性，双侧踝阵挛阳性，右侧Babinski征阳性，颈部抵抗，颏胸距5cm。Kernig征阳性，Brudzinski征阳性。实验室检查：生化、免疫指标、肿瘤指标、梅毒、HIV、血氨未见异常。脑脊液：呈淡黄色，细胞数正常，微量蛋白 1029mg/L 。头颅MRI DWI示双侧豆状核高信号，对称性弥散受限。脑电图示：可见弥漫性慢波。MMSE：7分。P300：异常。脑脊液及血蛋白14-3-3阴性。家属拒绝行脑活检检查。出院后40天死亡。

2 讨论：

CJD是一种由朊病毒感染引起的，以大脑皮质、基底节、小脑和脊髓神经细胞变性脱失和胶质细胞海绵状增生为主的朊病毒病。CJD为Creutzfeldt和Jacob首先报告，至今其发病机制仍不确切，目前普遍认为该病是由一种叫PrP(Proteinaceous infectious particles)的蛋白异常变构所致，由于正常的PrP的异常代谢，它在翻译后的蛋白包装过程中形成变异型的PrP。后者大量沉积在神经细胞外而致病。PrP不同于病毒、拟病毒，对灭活病毒的理化方法均有抵抗性，亦无机体对PrP存在细胞或体液免疫的证据，须采用特殊高压消毒程序或次氯酸钠消毒。异型的PrP是导致CJD的病因，它可以通过人和动物之间的传播、遗传和体细胞突变而产生。根据病因不同，CJD分为散发性、遗传性、医源性和新变异型，其中散发性最多见，约占90%，英国和欧洲出现的新变异型证明从牛到人的传播是可能的[5]。本科报告3例属于散发病例。本例1、例3患者以记忆力下降，例2以肢体乏力为首发症状，随后出现进行性痴呆及明显的肌阵挛，符合CJD的临床特点。

诊断分为可能CJD、很可能CJD和肯定CJD。如果患者出现：(1)进行性痴呆2年以内；(2)伴有肌阵挛、视觉障碍、小脑症状和体征、锥体系和锥体外系体征以及无动性缄默4项中的2项；(3)特征性脑电图改变，则可以诊断为很可能CJD；若不具备第3点，则诊断可能CJD；如果脑组织病理检查发现PrP，则诊断肯定CJD。由于CSF 14-3-3脑蛋白的发现，它可替代脑电图特征，而提高很可能CJD诊断率。本例1、2患者符合很可能CJD，例3患者符合可能CJD的诊断。

脑脊液检查一般正常，可仅有蛋白质轻度增高。CSF14-3-3蛋白曾被认为是诊断CJD比较特异性的指标，但目前研究[6]发现，大量神经元急性损伤可导致14-3-3蛋白释放至脑脊液，如脑梗死急性期、中枢神经系统感染、蛛网膜下腔出血、一氧化碳中毒、额颞叶痴呆及阿尔茨海默病等疾病中也可以呈阳性，而在部分CJD患者中会出现假阴性，因此，14-3-3蛋白作为诊断CJD的指标是非特异性的[7-9]，还需要结合临床症状及其他辅助检查综合判断。脑组织病理检查主要表现为海绵样变性，即细胞内空泡变性，使神经元突触及细胞体扩大，白质呈现微空泡外观。本3例患者家属均不同意行病理活检。

脑电图检查呈弥漫性慢活动伴周期性高波幅棘慢波或尖波发放，周期性发放的三相波对CJD有特异性的诊断价值。周期性三相波多出现在病程的中晚期，这种波形的持续时间与病程进展快慢有关，病程越短越不容易抓住典型波形，因此EEG尚不能作为有效的早期诊断CJD的方法。本例1、2患者脑电图均表现为典型周期性发放的三相波。例3患者脑电图表现为弥漫性慢波。

头颅MRI DWl序列对CJD早期诊断具有特殊价值[10]。国内外学者做了大量研究．认为DWI可以在病变早期显示大脑皮层和(或)基底节高信号，而T₁加权像可完全正常。而且异常信号出现的时间也常常较EEG的周期性变化早。据文献报道，DWI异常信号在CJD诊断中特异性高达93．8％．敏感性为92．3％～100％[6]。MRI DWI序列比较特征的表现为大脑皮层广泛异常高信号．伴有纹状体、丘脑等受累。Young等详细描述了CJD患者DWI特征，认为有以下表现可考虑肯定性诊断：(1)单侧或双侧纹状体异常高信号，至少一个脑皮质的彩带样高信号。(2)广泛的大脑皮质彩带样高信号(至少3个脑皮质)，相应的皮质下白质正常。本例1、3患者头颅MR DWI提示双侧基底节区及大脑皮层弥散受限，呈高信号。例2患者MR DWI提示双侧基底节区弥散受限，呈高信号，符合CJD MRI表现。

 因此，鉴于CJD的传染性与高致死性，预后极差且目前无有效的治疗方法，但给予积极的对症治疗及支持治疗可延长患者寿命。临床上对于中老年患者发生急性或亚急性进展型痴呆或出现共济失调、锥体外系受损、肌阵挛等症状时，要高度警惕CJD的可能，早期的头颅MRI DWI检查对其具有较高的敏感性，一旦MRI有异常，应及早行EEG、脑脊液14-3-3蛋白等检测以帮助诊断。目前研究人员研究出了 RT‐QuIC（实时震动诱导转化）[11-14] 的方法，脑脊液可以作为检测样品 ，证实朊粒的存在。相信不久的将来，一个特异性高、敏感性强的CJD的诊断方法将诞生 。而且我国的 CJD 监测网络已形成 ，由中国疾病控制中心（CDC）统一负责和领导，监测网络已包括中国的大部分省份。发现疑似病例及时上报，调查可能的传染源、传播途径及其影响因素，不仅有利于疾病的诊治，也有利于及早对该病进行隔离，预防传播。

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