26例儿童脊髓性肌萎缩合并肺部感染的临床分析

张洁晶  吕芳芳  温顺航  张海邻

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院，温州 325027）

[摘要]  目的  总结儿童脊髓性肌萎缩（SMA）合并肺部感染的临床特征，提高临床医生对该病的认识，改善预后。方法  对XX医院2008年1月1日-2017年12月31日收治的26例SMA合并肺部感染患儿的临床资料进行回顾性分析。结果  26例中I型15例，II型6例，III型 5例。临床表现和体征以发热、咳嗽、气促或呼吸费力、三凹征、肺部细湿啰音等多见，其中2例III型患儿出现咳痰表现，7例I型患儿出现发绀表现；重症肺炎共19例，其中I型SMA患儿12例（63.1%），II型SMA患儿4例（21.1%），III型SMA患儿3例（15.8%）；有11例患儿出现呼吸衰竭，其中I型SMA患儿7例（63.6%），II型SMA患儿2例（18.2%），III型SMA患儿2例（18.2%）。胸部影像提示两肺感染16例(61.5%)，右肺感染7例（26.9%），左肺感染3例（11.5%），5例SMA患儿影像学检查提示脊柱侧弯，3例为II型SMA患儿，2例为III型患儿。有11例患儿病原学检测阳性（包括痰培养、痰找呼吸道病毒抗原检测、血培养等），I型SMA患儿4例（36.4%），II型SMA患儿4例（36.4%），III型SMA患儿3例（27.3%），以院内条件致病菌混合感染多见，其中洋葱伯克霍尔德氏菌最常见。有9例患儿行气管插管、机械通气，I型SMA患儿5例（55.5%），II型SMA患儿1例（11.1%），III型SMA患儿3例（33.3%），其中有2例因脱机困难行气管切开术。2例患儿在院内死亡，1例患儿转外院进一步诊治，其余患儿均因放弃进一步治疗签字出院。 结论  肺部感染是SMA儿童最常见的并发症，也是引起死亡的主要原因，其临床表现除咳痰弱以外多无特异性，病原学以条件致病菌混合感染多见，尤其是需要长期机械通气辅助呼吸的SMA患儿。通过抗感染、呼吸肌训练、家庭无创呼吸机和祛痰机的使用等治疗，对减少肺部感染发生，提高SMA患儿的生活质量和延长生存期有着积极的影响。

关键词：脊髓型肌萎缩；肺部感染；临床特征

Clinical analysis of 26 children with spinal muscular atrophy and pulmonary infection

        Zhang Jiejing，Lv Fangfang，Wen shunhang，Zhang Hailin

（Second Hospital Affiliated to Wenzhou Medical College，Wenzhou 325027，China）

Corresponding author:Zhang Hailin，Email: zhlwz97@hotmail.com

[Abstract]   Objective   Summarize and analyze the clinical features of spinal muscular atrophy (SMA) with pulmonary infection, improve the understanding of clinicians, strengthen management, improve prognosis.  Methods   Retrospective clinical analysis of 26 patients with SMA complicated with pulmonary infection admitted to XX Hospital from January 1, 2008 to December 31, 2017.  Result   Of the 26 children with SMA who had pulmonary infection, 6 were hospitalized multiple times for pulmonary infection. The clinical manifestations and signs of children with SMA complicated with pulmonary infection were more common with fever, cough, shortness of breath or respiratory effort, three concave signs, and fine wet voice of the lungs. Two of the children with type III developed cough. There were 19 cases of severe pneumonia in 7 cases of type I children, including 12 cases of type I SMA (63.1%), 4 cases of type II SMA (21.1%), and 3 cases of type III SMA ( 15.8%), 11 patients had respiratory failure, including 7 patients with type I SMA (63.6%), 2 patients with type II SMA (18.2%), and 2 patients with type III SMA (18.2%).Chest images showed 16 cases of pulmonary infection (61.5%), 7 cases of right lung infection (26.9%), 3 cases of left lung infection (11.5%), 5 cases of SMA children with scoliosis, 3 cases of II Children with type SMA, 2 cases were type III children, 11 cases were positive for pathogenicity (including sputum culture, sputum detection of respiratory virus antigen, blood culture, etc.), 4 cases of type I SMA (36.4%) 4 children with type II SMA (36.4%) and 3 patients with type III SMA (27.3%) were more common with mixed infections in the hospital. Among them, Burkholderia cepacia was the most common. There were 9 patients with tracheal intubation and mechanical ventilation, 5 patients with type I SMA (55.5%), 1 patient with type II SMA (11.1%), and 3 patients with type III SMA (33.3%). There were 2 cases of tracheotomy due to offline difficulty. Two patients died in the hospital, and one patient was transferred to the external hospital for further diagnosis and treatment. The other children were discharged from hospital due to abandoning further treatment.  Conclusion   Pulmonary infection is the most common complication of SMA children, and it is also the main cause of death. Its clinical manifestations are more specific than cough and weak, and pathogens are more common with mixed infections of conditional pathogens, especially long-term mechanical ventilation. SMA children with assisted breathing. Treatment with anti-infective, respiratory muscle training, home non-invasive ventilator and sputum use has a positive impact on reducing lung infection, improving the quality of life and prolonging survival of children with SMA.

[Key Words]   Spinal cord muscle atrophy; pulmonary infection; clinical features

脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种罕见的引起脊髓前角细胞变性的神经肌肉病症，导致进行性、对称性的肌肉无力。SMA患儿普遍存在咳嗽无力导致下呼吸道分泌物清除不良、睡眠时低通气、胸壁和肺发育不全等呼吸问题，导致反复肺部感染。肺部感染和呼吸衰竭是SMA患儿最主要的并发症。本文对XX医院儿童呼吸科收治的26例并发肺部感染的SMA患儿病例资料进行回顾性临床分析，以提高儿科医生对SMA患儿合并肺部感染的认识，提高该类疾病的管理水平，改善SMA患儿的生活质量和预后。

1 资料和方法

1.1资料来源  XX医院2008年1月1日到2017年12月31日共收治SMA患儿37例，其中26例（70.3%）并发肺部感染入住儿童呼吸科。

1.2诊断标准  SMA诊断符合以下标准^[1]：①对称性进行性近端肢体和躯干肌无力，肌萎缩，不累及面肌和眼外肌，无反射亢进、感觉缺失及智力障碍；②家族史符合常染色体隐性遗传方式；③血清CPK正常；④肌电图提示神经原性受损；⑤肌活检符合前角细胞病变。具备以上条件1-4或1、3、4、5均可确诊此病。肺部感染的纳入标准：⑴具有肺部感染的临床表现如发热、咳嗽、气促等。⑵肺部湿性啰音或管状呼吸音等体征。⑶胸部X线或CT有炎症改变。

1.3研究方法  对26例SMA合并肺部感染患儿的临床资料进行回顾性分析：包括①一般情况：就诊年龄、住院天数、出生史、家族史等；②临床表现和体征：发热、咳嗽、咳痰、发绀、喘息、气促或呼吸费力、呼吸衰竭、三凹征、肺部细湿啰音等；③辅助检查：血常规、血气分析、胸部影像学、病原学检查等；④治疗和转归：药物治疗、机械通气、预后等。

1.4统计学分析  采用SPSS17.0统计软件进行数据管理和描述性分析，符合正态分布的计量资料，采用均数±标准差描述(`x±s)，不符合正态分布的计量资料，采用中位数和四分位数描述，因计量资料的正态性和方差齐性不能满足，故采用非参数检验（Mann-Whitney检验），计数资料采用例数和百分比描述，样本率的比较采用c²检验，c²检验中n≤5的表，采用c²检验中的Fisher's确切概率法检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1基本资料  26例患儿中男12例（46.2%），女14例（53.8%）。根据儿童SMA分型^{[2, 3]}，I型15例，II型6例，III型 5例。26例患儿中共有9例经基因诊断明确为SMA，其中2例为SMN1外显子7、8纯合突变，2例为SMN1外显子7纯合缺失突变，外显子8杂合缺失突变，其余5例基因结果不详。首次因呼吸道感染就诊的年龄为0.915y(0.25，4.00)，住院天数（多次住院患儿按最长住院天数计算）为12.50d（4.75,18.25）。有3例患儿系早产娩出，胎龄分别为33周、33周、36周，其中1例33周患儿有出生窒息史，APGAR评分6-10分，其余均为足月儿，无出生窒息史。有4例患儿有家族史，1例为I型SMA患儿，其父亲和堂兄有类似家族史，1例为II型SMA患儿，其姐姐诊断为SMA，1例为III型SMA患儿，其姑姑有类似疾病史，另1例具体情况不详。

2.2临床表现和体征  15例I型SMA患儿中，发热8例，咳嗽12例，6例II型SMA患儿均出现发热、咳嗽症状，5例III型SMA患儿中，4例均出现咳嗽，发热，各型SMA患儿之间发热、咳嗽、咳痰、喘息、气促或呼吸费力、三凹征、肺部细湿啰音等临床征象和体征见表1。按重症肺炎诊断标准^[4]，诊断为重症肺炎19例，其中I型SMA患儿12例，发生率为80%，II型SMA患儿4例，发生率为66.7%，III型SMA患儿3例，发生率为60%，3型SMA患儿重症肺炎的发生率无统计学差异。有11例患儿诊断呼吸衰竭（均为II型呼吸衰竭），其中I型SMA患儿7例，发生率为46.7%，II型SMA患儿2例，发生率为33.3%，III型SMA患儿2例，发生率为40%，3型SMA患儿呼吸衰竭的发生率无统计学差异，具体结果见表1。

2.3辅助检查  26例患儿中，血常规提示白细胞＞10×10⁹/L的17例，其中I型SMA患儿9例，发生率为60%，II型SMA患儿4例，发生率为66.7%，III型SMA患儿4例，发生率为80%。胸部影像学以两肺感染最多见，大多表现为弥漫性的斑片状浸润影，其中1例为两肺上叶实变影，1例为两肺上叶肺不张，1例为两肺中下叶实变影，2例为两肺充气过度，其次为右肺感染，其中3例为右下肺片状影，1例为右上肺片状影，1例为右肺炎症伴肺不张，1例为右肺上叶实变，左肺感染最少，其中2例为左肺下叶感染，1例为左肺上叶舌段斑片影，共有2例患儿有右侧胸腔少量积液。5例SMA患儿影像学检查提示脊柱侧弯，3例为II型SMA患儿，2例为III型患儿。有脊柱侧弯和无脊柱侧弯的SMA患儿，发生重症肺炎的比率无统计学差异（P<0,01）。共有11例患儿病原学检测阳性，I型4例，II型4例，III型3例，以细菌感染多见，且多为条件致病菌混合感染，如阴沟肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、铜绿假单胞菌等，此外，有2例分别为肺炎支原体和呼吸道合胞病毒感染。4例SMA患儿院内出现呼吸急促或呼吸费力，有2例改机械通气的患儿复查痰培养提示阳性，均为条件致病菌混合感染，如洋葱伯克霍尔德氏菌、皮氏伯克霍尔德菌等。1例院内出现发热的SMA患儿，痰培养提示肺炎链球菌感染。

2.4治疗和转归  对该26例合并肺部感染的SMA患儿，予吸痰、肺叩、体位引流等对症治疗，予胸部物理震荡祛痰治疗，根据药敏加用抗菌药物。有4例SMA患儿入院后出现呼吸急促或呼吸费力，伴口唇发绀，氧饱和度监测有波动，其中II型患儿3例，III型患儿1例，有1例患儿改予面罩吸氧后逐渐缓解，其余3例均改无创辅助通气或机械通气。共有9例患儿因重症肺炎行气管插管、机械通气，其中I型SMA患儿5例，II型SMA患儿1例，III型SMA患儿3例，有2例因脱机困难行气管切开术。2例患儿在院内死亡，1例因重症肺炎、心跳骤停死亡，1例因气管切开术后创口突发异常出血、失血性休克死亡。6例患儿好转出院，1例患儿转外院进一步诊治，其余患儿均因放弃进一步治疗签字出院，预后不详。其中有1例II型SMA患儿出院后家中自备一台美国飞利浦伟康呼吸机（respironics），在后期的随访中，发现该患儿每年肺部感染的机率较前明显降低。

  _{表1   26例合并肺部感染的SMA患儿各临床表现和体征比较}

_{与I型SMA组比较，} ^*_P＜0.05

3 讨论

近年来，随着基因诊断技术的发展和对罕见病的关注，SMA患儿日益引起重视。儿童型SMA根据是否能坐或站，分为I型（不能坐）、II型（能坐，但不能站）和III型（能站），其中I型最多见，病情最重。本院收住的37例SMA患儿中，I型SMA患儿比例最高，与文献报道相似。

肺部感染是SMA患儿最常见的并发症，也是导致患儿多次就诊和住院的主要原因，而呼吸衰竭是其主要的死亡原因。37例SMA患儿中，I型SMA肺部感染的发生率最高。本组研究中，26例合并肺部感染的SMA患儿，临床症状和体征同其他肺部感染患儿相似，大部分出现发热、咳嗽、气促、三凹征、肺部细湿啰音等临床表现，但只有2例III型SMA患儿出现咳少许白色粘液痰，其主要原因考虑SMA患儿普遍存在咳嗽反射弱，清除气道分泌物的能力明显降低^[5]。一般认为，随着SMA病情进展，吸气肌和肋间肌的肌无力加重，横膈代偿性扩张，I型SMA患儿因不能独坐，出现钟形胸的可能性更大，不能独坐的患儿由于吞咽功能障碍导致误吸的风险也更大^[6]，胸廓畸形和误吸都是肺部感染的高危因素，故I型SMA患儿重症肺炎的发生率可能会比其他2型更高，本组研究中，3型合并肺部感染的SMA患儿之间，有7例I型患儿出现发绀表现，与其他2型相比，有显著性统计学差异，但重症肺炎的发生率无统计学差异，是否和样本量少有关？有待增加样本量进一步研究分析。本组有1例II型SMA患儿睡眠监测结果提示阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（轻度），睡眠间歇性低氧血症（重度）。睡眠呼吸障碍（sleep disordered breathing，SDB）是神经肌肉疾病的常见并发症，包括阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSAS）和夜间通气不足^[7]。美国睡眠医学研究院对儿童夜间通气不足定义为：动脉PaCO2＞50mmHg的时间超过总睡眠时间的25%。有学者曾对15名SMN基因中证实纯合子缺失的SMA患儿进行多导睡眠图监测（SDB诊断金标准），发现其中10名有SDB^[8]，因此需要关注。根据国际SMA护理标准的共识声明^[9]，对于无法独坐的SMA患儿，应每3个月进行一次评估睡眠监测或脉搏血氧饱和度监测，以此确定患儿何时出现睡眠呼吸障碍或呼吸衰竭，并在疾病早期积极清除气道分泌物和使用无创正压通气，这对改善患儿的预后和生活质量有着重要作用。

    从本组SMA合并肺部感染的26例患儿血常规、病原学检查结果分析，白细胞计数＞10×10⁹/L的患儿占大多数，细菌混合感染的比例明显增高，且以革兰氏阴性菌感染占多数，这些细菌多为条件致病菌，通常发生在免疫功能低下、机械通气治疗或频繁侵入性操作的患儿当中，以医院感染为主，故如何降低SMA患儿院内感染的发生率成为SMA患儿临床治疗上亟待解决的一大问题。在机械通气的SMA患儿中，洋葱伯克霍尔德氏菌的检出率较高，有学者对该菌的耐药性进行临床分析，发现对替卡西林/克拉维酸的耐药性最高，对哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮舒巴坦/舒巴坦的耐药率次之，对米诺环素的耐药率最低^[10]，这对于合并肺部感染的SMA患儿抗生素的选择上有一定参考意义。

    从本组26例患儿的影像学结果分析，两肺感染的发生率最高，以两肺上叶弥漫性病变最多见，右肺感染的发生率比左肺感染高，且以右肺上叶片状影多见，考虑可能与误吸有关。有研究表明，SMA患儿至少有一种喂养问题的患病率约为36%，主要包括张口困难、口腔内食物输送困难、咀嚼困难、吞咽困难、窒息等，其中窒息可能与误吸有关，引起吸入性肺炎，并威胁生命^[11]。II型SMA患儿中有3例出现脊柱侧弯，发生率为50%，III型SMA患儿中有2例出现脊柱侧弯，发生率为40%。一旦失去行走的能力，II型SMA和III型SMA患儿即会出现进行性脊柱侧弯或侧凸、骨盆倾斜和肺功能降低等严重问题。脊柱侧弯或侧凸是存活至儿童期的SMA患儿最常见的脊柱畸形，进一步促进了限制性肺病的发生^[5]，本组研究中，有脊柱侧弯和无脊柱侧弯的SMA患儿，发生重症肺炎的概率无统计学差异，但由于样本量少，结果有待临床进一步分析。有研究表明，II型SMA患儿的脊柱侧凸的严重程度和进展比III型SMA患儿明显得多，且活动能力下降比III型SMA严重^[12]。

    由于SMA患儿普遍存在咳嗽无力，故及时清理呼吸道、体位引流、定时翻身、化痰药物等至关重要，此外，早期的物理疗法配合呼吸训练有助于改善肺功能，锻炼呼吸肌功能^[13]。本组1例使用家庭无创呼吸机，入院机会少，明显降低肺部感染的机率和住院次数，提高了患儿的生活质量。对于出现呼吸衰竭、反复肺炎或肺不张、胸腔积液的重症肺炎患儿，应积极的采取机械通气呼吸支持治疗。

    本组大部分患儿放弃治疗，预后不佳，尤其是I型SMA患儿。虽然目前对于SMA的治疗手段仍存在很多困难，但通过早期诊断、早期干预、早期治疗，积极处理并发症，利用咳嗽辅助技术、无创通气、脊髓融合手术^[14]等方法，使患儿获得尽可能长的生存期，并提高他们的生活质量。相信随着基因治疗的进一步发展，SMA的治疗必将有更好的前景。

参考文献

[1] 江载芳,申昆玲,沈颖.诸福棠实用儿科学下册(第8版)[M]. 北京:人民卫生出版社, 2015:2031-2033.

[2] Russman BS. Spinal muscular atrophy: clinical classification and disease heterogeneity[J]. J Child Neurol. 2007. 22(8): 946-51.

[3] 王柠,何瑾,陈万金.脊髓性肌萎缩症临床诊断研究进展[J].中国现代神经疾病杂志.2012.12(03): 252-256.

[4] 张建华,李艳华.儿童重症肺炎临床特征和诊断治疗[J].中华临床医师杂志(电子版).2013.7(13): 5715-5718.

[5] Gormley MC. Respiratory management of spinal muscular atrophy type 2[J]. J Neurosci Nurs. 2014. 46(6): E33-41.

[6] Plevkova J, Hanacek J, Tatar M. Cough and airway defence - Special issue of respiratory physiology and neurobiology[J]. Respir Physiol Neurobiol. 2018 .

[7] Martínez CC,Villa Asensi JR,Luna Paredes MC,et al.Neuromuscular disease:respiratory clinical assessment and follow-up[J]. An Pediatr (Barc). 2014. 81(4): 258.e1.

[8] Mellies U, Dohna-Schwake C, Stehling F, et al. Sleep disordered breathing in spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord[J]. 2004. 14(12): 797.

[9] Finkel RS, Mercuri E, Meyer OH, et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 2: Pulmonary and acute care; medications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics[J]. Neuromuscul Disord. 2018. 28(3): 197-207.

[10] 付玉华, 朱文秀, 杜希利, 等. 98株洋葱伯克霍尔德菌临床分布及耐药性[J]. 中国感染控制杂志. 2017. (3): 215-217.

[11] Chen YS, Shih HH, Chen TH,et al. Prevalence and risk factors for feeding and swallowing difficulties in spinal muscular atrophy types II and III[J]. J Pediatr. 2012. 160(3): 447-451.e1.

[12] Albert F, Wolfgang R, Alexander S,et al. Natural course of scoliosis in proximal spinal muscular atrophy type II and IIIa: descriptive clinical study with retrospective data collection of 126 patients[J]. BMC Musculoskelet Disord. 2013. 14(1): 283.

[13] Lechtzin N, Wolfe LF, Frick KD. The Impact of High-Frequency Chest Wall Oscillation on Healthcare Use in Patients with Neuromuscular Diseases[J]. Ann Am Thorac Soc. 2016. 13(6): 904-9.

[14] Chou SH, Lin GT, Shen PC, et al. The effect of scoliosis surgery on pulmonary function in spinal muscular atrophy type II patients[J]. Eur Spine J. 2017. 26(6): 1721-1731.