自拟调肝方对慢性乙肝患者免疫功能的影响

杜社全，张小强 ，郑荣华

甘肃省陇南市武都区第一人民医院

甘肃  陇南  746000

〔摘要〕目的：观察恩替卡韦联合自拟调肝方对肝郁脾虚证慢性乙型肝炎的临床疗效及对患者免疫功能的影响。方法：筛选肝郁脾虚证慢性乙型肝炎患者132例，按随机数字表法分为观察组66例、对照组66 例。对照组给予恩替卡韦0.5mg/d，观察组在对照组基础上加用自拟调肝方，2组疗程均为24 周，记录比较2组患者治疗前后IgA 、IgG、IgM、C3、C4、总补体（CH50）免疫功能检测指标和肝功能指标（ALT、AST、TBil）及病毒学检测指标（HbsAg、HbeAg、抗-Hbe、HBVDNA）等变化。结果：治疗24 周后，临床总有效率观察组92.42%，对照组72.27%，2组比较，差异有统计学意义（P＜0.05)；2组ALT、AST、TBil检测指标治疗前与治疗后比较均有明显下降，差异性有统计学意义（P＜0.05)；观察组ALT、AST、TBil检测指标治疗后明显低于对照组，差异性有统计学意义（P＜0.05)；观察组IgA 、IgG、IgM较治疗前降低， C3、C4、CH50较治疗前升高，差异性有统计学意义（P＜0.05)；观察

组和对照组 HBeAg 转阴率分别为83.33%、68.18%,，HBV-DNA 阴转率分别为93.94%、81.82%，差异性有统计学意义(P＜0.05)。结论：自拟调肝方联合恩替卡韦治疗可明显改善肝郁脾虚证慢性乙型肝炎患者的肝功能和免疫功能，调节免疫功能可能是其提高临床疗效的机理之一。

〔关键词〕慢性乙型肝炎；肝郁脾虚证；恩替卡韦；调肝方；免疫调控

慢性乙型肝炎（CHB）是一种严重危害人民健康的传染病，据统计我国现有CHB患者约3000万，大样本研究显示，高龄、男性、长期反复ALT水平过高是肝硬化和HCC发生的危险因素^[1] ，CHB治疗一直是医学界的一个难题^[2]。中药复方汤剂是我国治疗慢性乙型肝炎特有的、有效的治疗手段，尤其在调节免疫功能、改善临床症状、促进肝功能恢复、防治肝纤维化甚至肝硬化等方面有巨大的潜力和优势^[3]。 

1  临床资料

1.1  诊断标准  参照《慢性乙型肝炎防治指南》^[4]中慢性乙型肝炎的诊断标准。

1.2  辨证标准  参照《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识》^[5]慢性乙型肝炎肝郁脾虚证辨证标准。主证：①两协胀痛；②情绪抑郁；③纳差或食后胃脘胀满；④倦怠乏力。次证：①口淡无味；②便溏不爽；③嗳气；④乳房胀痛或结块；⑤舌质淡红，苔薄白或薄黄，脉弦缓。具备主证①②任意1项加③④任意1项，加次证2项可定为本证。

1.3  纳入标准  符合慢性乙型肝炎肝郁脾虚证和慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应症^[4]：乙肝病毒指标HbsAg、HbeAg阳性、HBV－DNA≥20000IU/ml，血清ALT≥2倍正常值上限；排除自身免疫性肝病、遗传性肝病、妊娠合并肝炎、失代偿期肝硬化及有明显心、脑、肾和其他严重全身性疾病患者。年龄20～70周岁，性别不限；并签署知情同意书。

1.4 一般资料

所纳入的病例均来自于2014年1月～2016年12月在我院肝病门诊就诊的肝郁脾虚证慢性乙型肝炎132例患者，按随机数字表法分为治疗组和对照组各66例。观察组男 38例，女28例；年龄30～70岁，平均年龄（37.36±8.77）岁；平均病程（10.35±6.12）年。对照组男36例，女30例；年龄31～69岁，平均年龄（38.27±8.22）岁；平均病程（10.55±6.33）年，观察组与对照组在病程、年龄、性别和乙肝病毒学指标、免疫检测指标及肝功能检测等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.5  治疗方法

1.5.1  对照组  给予恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司国药准字H20052237）每次0.5mg，每天1次，口服。

1.5.2  观察组  在对照组基础上加用中药自拟免疫调控方：柴胡12g、当归12g、白芍12g、白术12g、黄芪50g、太子参15g（或党参20g）、丹参15g、甘草6g、女贞子10g、灵芝10g、熟地15g、垂盆草10g。水煎成400ml分早晚二次温服。

     2组疗程均为24周。

1.6  观察指标  观察2组治疗前后检测ALT、AST、Tbil和HbsAg、HbeAg、抗-Hbe、HBV-DNA及IgA 、IgG、IgM、C3、C4）及CH50等变化。

1.7  统计学处理  采用SPSS19.0统计软件，P < 0.05为差异有统计学意义。记数资料采用Radit分析，计量资料以±s表示。

1.8  疗效评判标准  参照《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识》中CHB抗病毒治疗应答标准和中医症候疗效评判标准^[5]。显效：血清ALT复常，HBeAg/HBeAb血清转换，血清HBV-DNA <10³拷贝/mL；有效：ALT复常，血清HBV-DNA <10⁵拷贝/mL，HBeAg仍阳性；无效：未达到上述指标者。

2  治疗结果  

2.1  2组治疗前后临床疗效比较 结果 见表1。

表１  2组治疗前后临床疗效比较（n）

组别     N     显效    有效    无效   总有效率（%）

观察组    66     35      26      5    92.42^①

对照组     66      28     23     15    72.27

与对照组比较，① P<0.05

2.2  2组肝郁脾虚证症状评分比较 见表2。 

表2  2组治疗前后肝郁脾虚证中医症状评分比较（±s）

组别   N  时间   协肋胀痛    情绪抑郁    胃脘胀满    倦怠乏力     便溏不爽     嗳气

观察组 66 治疗前 3.22±0.38  3.36±0.33  3.06±0.32   3.16±0.31   2.96±0.36   2.99±0.30

          治疗后 1.03±0.12^①②0.99±0.12^①②  1.02±0.14^①②  1.01±0.15^①②0.98±0.12^①②     1.02±0.13^①②

对照组 66 治疗前 3.25±0.22  3.19 ±0.32 3.01±0.28   2.99±0.31   2.96±0.32  3.01± 0.32

          治疗后 2.35±0.23^① 2.17±0.26^① 2.43±0.16^① 2.34±0.22^①  2.37±0.2^①  2.12±0.22^①        

与本组治疗前比较，① P<0.05，  与对照组治疗后比较，② P<0.05

2.3   2组治疗后肝功能指标比较  见表3。

表3  2组治疗前后肝功能比较（±s）

组别   N    时间    ALT（u/l）    AST （u/l）   TBiL(umol/L)

观察组  66  治疗前  156.33±30.21   142.56±31.65   68.32±18.35

            治疗后  51.11±15.36 ^①②   50.38±16.31^①②  30.15±10.32^①②  

对照组  66  治疗前  157.75±31.26   145.2±132.10   79.88±18.13

            治疗后  73.32±22.45 ^①   68.75±20.12^①   36.56±12.26^①

与本组治疗前比较，① P<0.05，  与对照组治疗后比较，② P<0.05

2.4   2组治疗前后免疫检测指标比较  见表4。

表4   2组治疗前后免疫检测指标比较（±s）n=66例

指    标           观察组                    对照组

             治疗前     治疗后          治疗前        治疗后

IgA(g/L)  3.89±0.35    3.31±0.30 ^①  3.82±0.36    3.78±0.39

IgG(g/L)  16.21±1.20   11.31±1.46^① 16.19±1.21    15.88±1.13

IgM(g/L)  1.62±0.35    1.36±0.42 ^①  1.59±0.35    1.58±0.33

C3(g/L)   0.83±0.15    1.08±0.12 ^①  0.86±0.12     0.87±0.11

C4(g/L)   0.15±0.04   0.25±0.06 ^①   0.15±0.06     0.14±0.03

CH50(U/mL)33.68±5.66   35.62±3.85 ^①  33.98±5.33   34.01±3.90

与对照组比较，① P<0.05

2.5  2组治疗后HBeAg、HBV-DNA转阴率比较  见表5。

表5   2组治疗后HBeAg、HBV-DNA转阴率比较n（%）n=66例

  指标             观察组          对照组                                                                                                                                                                                        

HBeAg转阴      55（83.33）^①       45（68.18）

HBV-DNA转阴    62（93.94）^①       54（81.82）

与对照组治疗后比较，① P<0.05

3  讨论

CHB是由乙肝病毒（HBV）感染引起的免疫反应造成肝脏损伤，其病机尚未探明，可能与乙肝病毒感染后HBV在肝细胞内大量复制，继而产生的抗原物质使机体免疫系统受到刺激，导致肝细胞受损有关。患者体内的高病毒载量及高抗原量的抑制作用可能是发病的重要原因之一^[6] 。目前尚无根治乙肝病毒的有效方法，恩替卡韦是一种治疗CHB的新型核苷类抗病毒药物，较阿德福韦酯和拉米夫定疗效更好，抗病毒效率高、耐药性低，其主要通过与HBV多聚酶的天然低物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制病毒逆转录酶的所有活性，最终抑制HBV复制^[7]。联合中医辨证治疗，可以有效的提高HBeAg和HBV-DNA的阴转率。

中医学认为CHB的病机复杂多变，常常由于湿热疫毒侵入机体，加之情志不舒，肝气郁结导致脾失健运，最终形成肝郁脾虚证型。有研究资料表明，在慢性迁延性肝炎中，90%以上属于肝郁脾虚型^[8]。正气虚损，免疫功能紊乱低下，是CHB发病的重要病机，故调节免疫功能，增强细胞免疫是治疗的一个主要途径^[9]。自拟免疫调肝方选用柴胡、白芍疏肝解郁，以复肝木条达之性；党参、黄芪、白术健脾益气，女贞子,灵芝、猪苓、熟地、滋补肝肾，组方将疏肝健脾与益气补肾的中药融为一炉，具有改善肝功能、调节机体免疫功能的功效。现代研究发现，柴胡能提高T淋巴细胞增值能力，增加T辅助细胞1型和T辅助细胞2型因子，升高白细胞介素-10和降低肿瘤坏死因子-ɑ、白细胞介素-12的水平^[10-11] ；党参可以增加免疫功能低下小鼠的脏器指数和吞噬系数^[12]；黄芪能增强特异性免疫反应，提高T细胞功能 ^[13] ； 女贞子、白术能增加细胞免疫功能^[14-15] 。这些具有调节免疫功能中药结合中医辨证论治，为立法遣药提供了理论依据。自拟调肝方旨在通过调节机体免疫功能，增强机体清除HBV能力。

本组资料显示，恩替卡韦联合自拟调肝方治疗肝郁脾虚证慢性乙型肝炎24周后，能明显改善肝功能及临床症状，提高人体免疫功能和HBeAg、HBV-DNA转阴率（P<0.05），持续用药、延长疗程可提高应答率。

参考文献

【1】 医学会感染病学会，肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会，肝脏炎症及其防治专家共识，中国实用内科杂志[J].2014，34(2):152-162.

【2】华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会。慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）[J].临床肝胆病杂志，2015,31（12）:1941-1954.

【3】潘光强.中药复方汤剂辨证治疗慢性乙型肝炎90例观察[J]浙江中医杂志，201:4，49（7）：507-508.

【4】华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会。慢性乙型肝炎防治指南（2010版）[J].中华肝脏病杂志，2011,19（16）：1-16.

【5】华中医药学会内科肝胆病学组，世界中医药联合会肝病专业委员会，中国中西医结合肝病分组. 慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识(2012)[J].临床肝胆病杂志，2012,28（3）：164-168.

【6】陈倚天，黄育华，慢性乙型肝炎患者中医体质类型与病情轻重、HBV-DNA定量的相关性研究[J]。中西医结合肝病杂志，2015,25（1）:53-55.

【7】王莹.小柴胡汤联合西药对慢性乙型肝炎患者肝功能及HBV-DNA拷贝数的影响[J]。新中医，2016,48（7）:74-76.

【8】惠君，吴树铎，池晓玲，等和合疏养方对肝郁脾虚证慢性乙型肝炎患者免疫功能的调节作用)[J]。新中医，2016,48（5）:99-101.

【9】袁今奇.中医学对慢性乙型肝炎免疫耐受的认识与治疗对策[J].中西医结合肝病杂志，2007,17（2）：65-67.

【10】唐小云，王志龙，李福娟.小柴胡汤对免疫抑制小鼠的免疫调节作用[J].牡丹江医学院学报，2008,29（3）：4-6.  

【11】郭景珍，万方，李忻，等.柴胡皂苷d对二甲基乙硝胺致肝纤维化大鼠炎症相关因子的影响[J].中华中医药杂志，2008,23（11）：970.

【12】付成国，文连奎，董然.轮叶党参化学成分与药理作用研究[J].中药材，2007,30（4）：497.

【13】吴晓蔓，袁文声.黄芪对慢性乙型肝炎患者外周血Th1/Th2功能平衡的影响[J].热带医学杂志，2007,7(11):1088-1090.

【14】刘亭亭，王萌.女贞子化学成分与药理作用研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2014,20（14）：228-234.

【15】曹岗，张晓炎，丛晓东，等.白术多糖的研究进展[J].北京联合大学学报（自然科学版），2009,23（3）:14-18.