卡培他滨节拍化疗治疗晚期恶性肿瘤的疗效及副反应观察

黎春华1  李海涛1 雷叶青1 许金凤1 程晓萍1（广东省台山人民医院肿瘤科）

摘要 目的：评价口服小剂量卡培他滨节拍疗法治疗晚期恶性肿瘤的疗效和安全性。方法：选择晚期乳腺癌、鼻咽癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌患者入组，应用小剂量卡培他滨，500mg/次、2次／d ，持续口服；每2个周期观察疗效及毒副反应。结果：57例患者共同完成218个周期化疗，中位治疗周期数为8.6个（1-20）。无一例患者获得CR，4例获得PR（7.0%）；31例获得SD（54.4%），DCR为61.4%（35/57）；22例为PD（38.6%）。全组中位无疾病进展时间（PFS）为8个月（95%CI：0.5-16.7个月），平均PFS为8.6个月（95%CI：4.1-13.1个月）。主要不良反应为手足综合征、骨髓抑制及胃肠道反应，除6例出现Ⅲ度手足综合征外，其余均为Ⅰ～Ⅱ度反应，其中中性粒细胞减少 12 例(21% ) ，血小板减少10 例( 17.6% ) ，贫血 7 例( 10.6% ) ，胃肠道反应16例(28.1% ) ，另外，有转氨酶轻度升高7 例( 12.3% ) 。结论:卡培他滨节拍化疗治疗晚期恶性肿瘤是一种有效的方案，耐受性好，值得临床推广。

基金项目：江门市卫生计生局科学技术研究项目（项目编号：江卫【2016】201号-16A075）

关键词：晚期恶性肿瘤，节拍化疗，卡培他滨

The Efficacy and Safety of Capecitabine Metronomic Chemotherapy in Patients with Advanced malignant tumor

LI Chunhua，LI Haitao，LEI Yeqing，XU Jinfeng，CHENG Xiaoping

( Tai Shan People^,s Hospital，Jiangmen 529200 China)

Abstract: Objective To evaluate the efficacy and safety of capecitabine metronomic chemotherapy in the treatment of advanced malignant tumor．Methods Patients who had recurrent advanced malignant tumor (Advanced breast cancer, nasopharyngeal carcinoma, gastric cancer, colorectal cancer or pancreatic cancer) were selected for the study，and they were

were continuously given capecitabine 500mg twice daily.Efficacy and toxicity were observed after 2 cycles of treatment．Result 57 cases of advanced malignant tumor were retorspectively analyzed.None of the 57 Patients had complete response,4 showed partial response(PR7.0%),31 showed stable disease(SD54.4%) and 22 had Progression of disease(PD38.6%), with an objective response rate of 7.0%(CR+PR) and disease control rate of 61.4%(CR+PR+SD). Median progression-free suvrival(PFS) was 8 months(95%Cl 0.5-16.7months),and mean PFS was 8.6months(95%Cl 4.1-13.1months). The main adverse reactions were hand-foot syndrome, bone marrow inhibition, and gastrointestinal reactions. Except for 6 cases of third-degree hand-foot syndrome, the rest were all I-II reactions, of which 12 cases(21%) were neutrophils, and 10 cases were platelets.(17.6%), Anaemia in 7 cases(10.6%), gastrointestinal reactions in 16 cases(28.1%) and mild elevated levels of aminotransferase in 7 cases(12.3%). Conclusion Capecitabine metronomic chemotherapy，with its clinical efficacy comparable to conventional chemotherapy and better tolerance and fewer adverse reactions，is applicable for the treatment of advanced malignant tumor as maintenance treatment．

Key words: Advanced malignant tumor, Metronomic Chemotherapy, Capecitabine

晚期恶性肿瘤的治疗是困扰临床医生的主要难题，治疗方法局限，主要是化疗。传统的最大耐受剂量化疗(MTD)，毒副反应大，易产生耐药性。因而寻找新的有效的治疗方法提高晚期肿瘤患者的疗效，提高生活质量，延长生存期，成为我们医务工作者的重要研究课题。节拍化疗多用于晚期姑息性治疗肿瘤，与常规化疗相比有较多的优势^[1]：(1)对肿瘤间质细胞有作用，也对肿瘤细胞有影响；(2)可增强抗肿瘤血管生成和促凋亡活性；(3)很少产生获得性抗药性；(4)很少的副作用和毒性；(5)可长期给药；(6)相容性好；可与多种其他治疗方法联合应用。节拍化疗成为晚期恶性肿瘤化疗方案新的热点。采用卡培他滨节拍化的给药方式，毒副反应低，不易引起肿瘤耐药而越来越受到重视。我院于2016年4月至2018年6月应用卡培他滨单药节拍化疗晚期恶性肿瘤患者57例，获得较好疗效，现报告如下。

一、材料和方法

    1.1 临床资料  2016年4月至2018年6月在我院治疗的晚期恶性肿瘤患者57例，男性22例，女性35例，年龄28-77岁，中位年龄56岁。所有病例均经病理证实。其中乳腺癌18例，胃癌11例，鼻咽癌8例，肠癌18例，胰腺癌2例。分期均为IV期。

    1.2 入选标准 化疗前ECOG评分小于2分，有可测量或观察的病灶。预计生存期大于3 个月，既往接受过或未接受过标准化疗方案。3 周内未接受过化疗。骨髓储备及心、肺、肝、肾等重要脏器功能基本正常。患者均签署知情同意书，在知情同意下参与研究。

    1.3 治疗方案 卡培他滨 500mg，2次/天，4周为1个周期，连续服用至疾病进展或不能耐受为止。治疗期间，每周复查1次血常规，2周复查1次肝肾功能。

    1.4 疗效及毒性评价标准  按实体瘤疗效评价标准(RECIST)评价近期疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD) ，完全缓解（CR，肿瘤病灶的完全消失），部分缓解（PR，肿瘤体积缩 50％以上），疾病进展（PD，肿瘤体积增加 25% 以上，新的病灶出现），疾病稳定（SD）。有效率为 RR（CR+PR）。毒性反应按照美国 NCICTC标准评价，分为0～Ⅳ度。治疗前1周内以及治疗2个周期后进行CT或MRI检查，( CR + PR)/病例总数×100%为有效率(RR)，(CR + PR + SD)/病例总数×100%为疾病控制率(DCR)。评价为疾病控制者，继续按原方案治疗，之后每2个化疗周期后进行复查，直至PD或不能耐受为止。对于治疗中出现PD或不能耐受治疗者，停用原方案治疗，给予最佳支持治疗。

    1.5 随访  随访时间自治疗开始之日进行计算，末次随访时间为2018年6月30日。

    1.6 统计学分析  应用SPSS22.0软件对数据进行处理，生存分析采用Kaplan-Merier法，计算中位PFS，平均PFS。

二、结果

2.1 近期疗效

    57例患者共同完成218个周期化疗，中位治疗周期数为8个（1-20）。无一例患者获得CR，4例获得PR（7.0%）；31例获得SD（54.4%），DCR为61.4%（35/57）；22例为PD（38.6%）。

2.2 远期疗效 随访至2018年6月30日，无1例失访，随访率100%，死亡22例。全组中位无疾病进展时间（PFS）为8个月（95%CI：0.5-16.7个月，见图1），平均PFS为8.6个月（95%CI：4.1-13.1个月），至随访结束，仍有3例患者无进展存活。

2.3 不良反应

主要不良反应为手足综合征、骨髓抑制及胃肠道反应，除6例出现Ⅲ度手足综合征外，其余均为Ⅰ～Ⅱ度反应，其中中性粒细胞减少 12 例(21% ) ，血小板减少10 例( 17.6% ) ，贫血 7 例( 10.6% ) ，胃肠道反应16例(28.1% ) ，另外，有转氨酶轻度升高7 例( 12.3% ) 。

客观有效率：临床完全缓解（CR）+部分缓解（PR）

临床获益率：临床完全缓解（CR）+部分缓解（PR）+病情稳定（SD）

图1

三、讨论

2000年Folkman实验室学者Browder^[2]在动物实验中首次发现常规用于肿瘤的化疗药物，在较低剂量和较高频率给药的模式下，可促进肿瘤组织中的血管内皮细胞凋亡，即使肿瘤细胞已经对该化疗药物耐药，也可达到使肿瘤消失的目的。此后，加拿大多伦多大学学者Kerbel^[3]在众多的研究基础上，提出了节拍化疗(metronomic chemotherapy)的新概念，即采用小剂量化疗药物(通常为常规剂量的1/10~1/3)较频繁的给药，其实质就是抗肿瘤血管生成，也叫抗肿瘤血管生成化疗(anti-angiogenesis chemotherapy)。节拍化疗抗肿瘤血管作用也不同 于抗血管靶向治疗，其机制较复杂，目前研究显示主要有以下机制：1.主要通过持续性的抑制肿瘤血管内皮细胞，破坏肿瘤血管而发挥抗肿瘤作用^{[2, 4]}；2.可持续性的抑制循环内皮祖细胞（circulating endothelial progenitors，CEP s）从骨髓生成、动员、分化形成血管内皮细胞，间接产生抗肿瘤血管作用。节拍化疗可调节肿瘤患者免疫状态，G h i r i n g h e l l i等^[5]采用环磷酰胺节拍化疗治疗化疗抗拒性肿瘤，发现节拍化疗可选择性地降低外周循环中CD 4 + C D 2 5 + 调节性T细胞（Tregs）数量，调节性T细胞可抑制机体对肿瘤的免疫应答，产生不利于肿瘤患者的免疫耐受。节拍化疗后循环中Tregs减少，解除了Tregs对传统T细胞和N K细胞功能的抑制，恢复机体细胞毒性免疫功能。

贺艳等人^[6]研究发现给予小剂量卡培他滨500 mg,2次/d,持续口服治疗老年转移性乳腺癌病人有效率(RR)(25.0%)和控制率(DCR)(90.0%)与常规化疗组的RR(30.0%)和DCR(85.0%)相比,差异无统计学意义(P>0.05);节拍化疗组均未见Ⅲ和Ⅳ级不良反应,生活质量改善显著。程刚等人^[7]观察到卡培他滨节拍化疗联合同期加量调强放疗治疗未手术食管癌，客观缓解率分别为90.7%;肿瘤控制率分别为94.4%。

本研究观察卡培他滨节拍式化疗治疗晚期乳腺癌、胃癌、鼻咽癌、肠癌、胰腺癌。除了2例晚期胰腺癌均出现进展，其余四种类型晚期肿瘤均获得较好疗效。随着免疫治疗、靶向治疗的研究进展，晚期恶性肿瘤患者可得到越来越多的姑息治疗方法，让晚期恶性肿瘤成为慢性病成为可能。节拍式治疗为晚期恶性肿瘤患者争取新药治疗时间，为患者"带瘤生存"增添希望。

参考文献

[1] Gasparini, G., Metronomic scheduling: the future of chemotherapy? Lancet Oncol, 2001. 2(12): p. 733-40.

[2]Browder, T., et al., Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental  drug-resistant cancer. Cancer Res, 2000. 60(7): p. 1878-86.

[3]Kerbel R S, Klement G, Pritchard K I et al. Continuous low-dose anti-angiogenic/ metronomic chemotherapy: from the research laboratory into the oncology clinic[J]. Ann Oncol, 2002, 13(1):12-15.

[4]Mancuso P，Colleoni M， Calleri A，etal. Circulating endothelial-cell kinetics and viability predict survival in breast cancer patients receiving metronomic chemotherapy [ J ].Blood，2006．108 (2) ：452—459．

[5]Ghiringhelli, F., et al., Metronomic cyclophosphamide regimen selectively depletes CD4+CD25+ regulatory T cells and restores T and NK effector functions in end stage cancer patients. Cancer Immunol Immunother, 2007. 56(5): p. 641-8.

[6]贺艳, 周泽强, 李伟, 等. 卡培他滨节拍化疗在老年转移性乳腺癌维持治疗中的临床疗效[J]. 实用老年医学, 2018(04):327-329.

[7]程刚, 蒋祥德, 张华鹏, 等. 卡培他滨节拍化疗联合同期加量调强放疗治疗未手术食管癌54例临床观察[J]. 山东医药, 2017(25):87-89.