由乙型肝炎病毒引起的中枢神经系统脱髓鞘疾病1例并文献分析

冯尧, 肖成华,杜波²，王莉²

[摘要] 目的 探讨乙型肝炎病毒引起中枢神经系统脱髓鞘疾病的诊疗特点。方法回顾分析1例以乙型肝炎活动期诱发中枢神经系统脱髓鞘疾病患者的临床资料并结合文献进行分析。结果 由乙型肝炎病毒引起的中枢神经系统脱髓鞘疾病极其罕见，头颅磁共振平扫、病毒检查和腰椎穿刺检查有助于诊断，抗病毒结合免疫抑制治疗有效。结论 乙型肝炎病毒可致中枢神经系统脱髓鞘疾病，极早发现行相关免疫抑制治疗对本病预后具有重要意义，并需注意避免激素应用导致的爆发性肝炎。

[关键词] ：乙型肝炎病毒；中枢神经系统；脱髓鞘疾病；自身免疫性疾病

[中图法分类号]：R744.5         [文献标识码]：A

A case of demyelination of the central nervous system caused by hepatitis b virus and literature review.

Feng Yao,Xiao Chenghua,Jia xiao,Wang Li

[Abstract]Objective  To investigate the characteristics of diagnosis and treatment of central nervous system demyelinating diseases caused by hepatitis B virus. Methods  The clinical data of a patient with central nervous system demyelinating disease induced by active hepatitis B were retrospectively analyzed and analyzed with literature. Results  The central nervous system demyelinating disease caused by hepatitis B virus is extremely rare. Head magnetic resonance imaging, viral examination and lumbar puncture examination are helpful for diagnosis and antiviral combined with immunosuppressive therapy. Conclusion  Hepatitis B virus can cause demyelinating diseases of the central nervous system. It is very important to find relevant immunosuppressive therapy for the prognosis of this disease. It is necessary to pay attention to avoiding fulminant hepatitis caused by hormone application.

[Key words]: Hepatitis B virus; Central nervous system; Demyelinating disease; Autoimmune diseases.

中枢神经系统脱髓鞘疾病(demyelinative disease)主要是一组以脑和脊髓髓鞘破坏或缺失为主要特征的疾病，主要表现为多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、视神经脊髓炎（neuromylitis optica，NMO）、急性播撒性脑脊髓膜炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADE）等。病变主要累及脑室周围白质、脑干、小脑，以时间多发性、空间多发性为特征的称为多发性硬化(简称MS)。病变主要累及双眼和脊髓的称为视神经脊髓炎（NMO）^[1]。

作为乙型肝炎病毒(HBV)感染并发症的神经系统疾病非常罕见，既往少数散发病例报告描述了急性播散性脑脊髓炎、视神经炎、格林-巴利综合征、脱髓鞘横纹肌溶解等^[2-5]。由特异抗原免疫复合物引起的继发免疫反应或者血管炎^[6-9]。可能是此类疾病发病的基础。我科发现一例乙肝病毒高度复制的患者，并发颅内脱髓鞘病变，以下我们探讨一下HBsAg阳性患者发展脱髓鞘疾病的潜在风险。

临床资料

患者，男性，18岁，学生，住院号：1106×××。因 “发作性肢体活动障碍1月、视物模糊1周”于 2018年 4月19日收住徐州医科大学附属医院(我院)。 

1．现病史：2018年3月患者无明显诱因下反复出现右侧肢体活动障碍，右手写字打颤，半分钟后可缓解，走路时出现发作性强直痉挛，半分钟后可缓解，每天发作10次左右，近1周来出现发作性言语不利，构音不清，视物模糊，数秒钟可自行缓解，每天发作8次左右，无视物旋转及视物成双，无饮水呛咳及声音嘶哑，无肢体抽搐，无意识丧失，无大小便潴留。为进一步诊治，收住我院。 

2．既往史：否认高血压病、糖尿病史，既往否认肝炎、 结核等传染病史，否认风湿免疫疾病史。否认阳性家族史。

3．体格检查：体温36．7℃，脉搏71次／分，呼吸 17次／分，血压123／69 mmHg(1 mmHg=0．133 ld'a)。皮肤巩膜无黄染，全身未扪及肿大淋巴结。两肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心律齐，未闻及异常杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及。双下肢未见水肿。 

4．神经系统查体：神清，语利，双瞳等大等圆，直径3.0mm，对光反射灵敏，眼球活动正常，垂直眼震（-），面部感觉无异常（减弱、消失、过敏），张口无下颌偏斜，咀嚼有力。双侧鼻唇沟对称，鼓腮无漏气，闭目、皱额无额纹变浅或消失，味觉正常。双耳粗测听力正常。悬雍垂居中，双侧咽反射存在。双侧耸肩、转颈对称有力。伸舌居中，无舌肌萎缩及舌肌纤颤。肌肉无萎缩，肌束无震颤。双侧肢体肌力5级，肌张力无增强及减低。共济运动（指鼻试验、轮替试验、跟膝胫试验及闭目难立试验）无异常。偏身粗略触觉、痛温觉检查未见明显异常。运动觉、音叉震动觉和关节位置觉正常。腹壁反射、肱二头肌反射、肱三头肌反射、桡骨膜反射、膝腱反射（++）。双侧Hoffmann征，Babinski征，Gordon征（-）。无颈部抵抗感，Kerning征、Brudzinski征（-）。

5．实验室检查：2018-04-18，本院 ：①肝功：谷丙转氨酶 :132 U/L ;谷草转氨酶 :51 U/L ；免疫球蛋白（A,G,M）：免疫球蛋白G :19.70 g/l病毒全套：乙肝表面抗原 :＞225.000 ng/mL;乙肝e抗原 :4.595 PEIU/ml ;乙肝核心抗体 :12.000 PEIU/ml ; 乙肝病毒HBVDNA  9.79E+06 Iu/ml血常规、尿常规、粪便常规、肾功能、电解质、凝血功能、肿瘤标志物(AFP、CEA、CAl25、CAl53、CAl99、CA724、NSE、 CA242)、丙肝、HIV、梅毒抗体均正常；②抗心磷脂抗体、抗蛋白酶3、抗髓过氧化物酶、SSA／SSB抗体、抗核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗双链DNA抗体均(-)，甲状腺功能未见异常。③脑脊液：压力150 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)，无色透明，潘氏试验(-)，白细胞 2×10＾6 /L，红细胞 0×10＾9 /L，单核细胞 100% ，蛋白0．40 g/L(参考值0．15～0．45 g/L)， 氯121．0 mmol/L(参考值：119-129 mmol·L。)；葡萄糖 3．23 mmol/L。(参考值：2．5,--4．5 mmol/L。)。脑脊液病毒全套、涂片找抗酸杆菌、墨汁染色、FQPCR-TB-DNA、脑脊液猪囊虫抗体均未见异常。自身免疫性脑炎6项：抗谷氨酸受体（NMDA型）抗体IgG，抗谷氨酸受体（AMPA1型）抗体IgG, 抗谷氨酸受体（AMPA2型）抗体IgG, 抗GABA B受体抗体IgG, 抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI）抗体IgG, 抗接触蛋白关联蛋白2（CASPR2）抗体IgG均未见明显异常。

6．影像学检查：

头颅MRI（2018-04-18，外院）脑内多发异常信号。

头颅MRI增强（2018-04-20，本院）：示脑干偏右侧、右侧额叶近前颅底处、双侧基底节区、左侧放射冠区示多发点状、小斑片状异常强化影，边界欠清。结论：颅内多发异常

强化灶（炎性改变？）

Figure A：（由左到由）右侧中脑、右侧额叶、左侧放射冠、双侧基底节区线状、点状强化灶。

颈椎MRI（2018-04-20，本院）示颈椎生理曲度变直，序列整齐，扫描椎体形态、大小正常，内未见异常信号影；诸椎间盘未示明显突出征象；颈脊髓形态及信号正常，颈椎周围软组织层次清楚。结论：颈椎曲度变直。

颅脑MRI+MRA（2018-05-02，本院）示脑干偏右侧、右侧额叶近前颅底处、双侧基底节区、左侧放射冠区示多发点状、小斑片状稍长T1长T2信号，FLAIR呈高信号，DWI呈稍高信号，边界欠清。颅脑MRA示前交通动脉局部管腔膨隆，余Willis环及其构成动脉走行自然，轮廓光整，管腔未示明显狭窄区域。结论：脑内多发异常信号。         

Figure B：（由左向右）脑干偏背侧、右侧额叶、双侧基底节区(右侧为主)、左侧放射冠、双侧基底节区异常信号影。

7．诊治经过：诊断:1.中枢神经系统脱髓鞘疾病，2.乙型病毒性肝炎活动期。后予拉米夫定100mg qd，甲泼尼龙l g x3 d， 500mg x3 d，240mg x3d，120mg x3d，80mgx3d；出院后给予口服泼尼松60 mg，qd；每周递减5 mg，直至 30 mg，qd，维持。视物模糊及活动障碍等症状明显好转后出院。2018-07-01复查：乙肝病毒HBVDNA  7.63E+04 Iu/ml，肝功能：谷丙转氨酶  35 U/L；谷草转氨酶  11  U/L。 复查颅脑MR（2018-07-01，外院）平扫示脑干、右侧额叶前部、双侧基底节区、多发点状、小斑片状稍长T1长T2信号，FLAIR呈稍高信号，DWI未见明显异常信号。结论：颅内多发病灶，范围较前缩小。

Figure C：（由左向右）双侧中脑（偏右侧）、右侧额叶、双侧基底节区、放射冠、双侧基底节区病灶异常信号较前缩小。

讨论：全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿为慢性感染者。HBV感染^[10]不仅可引起肝脏病变，还可引起中枢及周围神经系统的炎性脱髓鞘反应。中枢神经系统脱髓鞘疾病的确切病因及发病机制暂不明确。20世纪90年代，Fujinami RS和Oldstone MB发现乙型肝炎病毒聚合酶(HBVP)与兔髓鞘碱性蛋白(MBP)的脑源性位点共享6个连续的氨基酸，实验性的证实HBV病毒可通过一种称为分子拟态的机制与自我蛋白发生交叉反应引发抗体和单核细胞的产生，从而引起一些列的免疫反应。Makoto Matsui^[11,12]曾诊断一例乙型肝炎表面抗原携带者反复脱髓鞘性横脊髓炎的病例，该病例脑脊液的特点是髓磷脂基本蛋白(MBP)水平升高，在急性期以CD4+CD29+ helper诱导T细胞为主，同时伴有持续阳性的HBs抗原，没有自身抗体，也没有血管炎的证据。由HBs抗原组成的循环免疫复合物在治疗后消失，说明机体对乙型肝炎病毒HBs抗原的交叉免疫反应可能在中枢神经系统(CNS)的脱髓鞘病变形成中发挥了作用。HBV感染引起的肝外表现同时可归因于免疫复合物的沉积^[13]。免疫复合物促进血小板聚集并激活粘附因子，导致炎症和微血栓形成。这些复合物在小动脉和肾小球的沉积进一步引起了血管炎和肾炎的临床表现^[14-16]。慢性乙型肝炎病毒感染和多发动脉炎之间的因果关系基本确定^[17,18]。特发性原发性系统性血管炎（PAN）的临床表现通常出现在隐匿性慢性肝炎的6-12个月以内，60%的患者在PAN发病前有HBV暴露记录^[20,21]。有研究表明免疫复合物介导的血管炎也与ANCA阳性相关，同时慢性乙型肝炎c-ANCA临界阳性明显高于健康人群^[19]。该患者青年男性，无动脉粥样硬化、结缔组织病等血管病变诱因，颅脑MRI示大脑、脑干多处不规则病灶，不排除有中枢神经系统肉芽肿性血管炎引起血管狭窄进一步诱发缺血性脱髓鞘反应可能。考虑到患者ANCA指标阴性，颅脑MRA未见明显血管炎征象，以及经济、安全因素，权衡利弊，未行穿刺细胞学检查。

治疗：抗病毒治疗可以通过抑制病毒复制来成功治疗HBVPAN，即使不伴有免疫抑制治疗^[22]。由于持续的病毒血症的风险，慢性肝炎或肝硬化的进展，更不幸的是，乙肝病毒与暴发性肝炎的重新激活，在没有抗病毒治疗的基础上，常规的糖皮质激素和环磷酰胺治疗是禁忌。^[23]在对症支持治疗的同时，我们要注意原发病的治疗。在遇到无明确病因引起中枢神经系统脱髓鞘病例时，我们要积极的发现原发病，而乙型病毒性肝炎HBsAg是一种不可忽视的病因。

参考文献

[1].吴江，贾建平.神经病学[M].第3版.北京：人民卫生出版社,2015：266-289. 

[2].Tabor E. Guillain-Batre syndrome and other neurologic syndromes in hepatitis A, B,and non-A,non-B[J].J Med Virol,1987,21(3):207-216.

[3].Achiron LR.Postinfectious hepatitis B optic neuritis[J].Optometr Vis Sci., 1994,71(1):53-56.

[4]. Stewart O, Chang B, Bradbury J.Simultaneous administration of hepatitis B and polio vaccines associated with bilateral optic neuritis[J].Br J Ophthalmol ,1999,83:1200–1201. 

[5].Matsui M,Kakigi R,Watanabe S,et al.Recurrent demyelinating transverse myelitis in a high titer HBs-antigen carrier[J]. J Neurol Sci,1996,139(2):235-237.

[6].Singh H, Tanwar VS, Sukhija G, et al. Vasculitis as a Presenting Manifestation of Chronic Hepatitis B Virus Infection: A Case Report[J].J Clin Diagn Res, 2016,10(2):25–26.

[7]. Pagnoux C, Cohen P, Guillevin L. Vasculitides secondary to infections[J]. Clin Exp Rheumatol, 2006,24(2):71–81.

[8]. Calhan T, Sahin A, Kahraman R, et al. Antineutrophil Cytoplasmic Antibody Frequency in Chronic Hepatitis B Patients[J]. Dis Markers, 2014, ID 982150, 5 pages. 

[9].Teng GG, Chatham WW. Vasculitis related to viral and other microbial agents[J]. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2015,29(2):226–243.

[10].江春玲.乙型肝炎病毒相关性肾炎的治疗[J].国际泌尿系统杂志, 2012, 32:559-563.

[11]. Fujinami RS,Oldstone MB. Amino acid homology between the encephalitogenic site of myelin basic protein and virus: mechanism for autoimmunity[J].Science,1985, 230(4729):1043-1045.

[12]. Lang HL,Jacobsen H,Ikemizu S, et al.A functional and structural basis for TCR cross-reactivity in multiple sclerosis[J].Nat Immunol, 2002 ,3(10):940-943. 

[13]. Matsui M,Kakigi R,Watanabe S, et al.Recurrent demyelinating transverse myelitis in a high titer HBs-antigen carrier[J]. J Neurol Sci,1996,139(2):235-237.

[14].Zhou TB, Jiang ZP. Is there an association of hepatitis B virus infection with minimal change disease of nephrotic syndrome? A clinical observational report[J]. Ren Fail,2015,37(3):459–461.

[15].Joshi U,Subedi R,Gajurel BP.Hepatitis B virus induced cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibody-mediated vasculitis causing subarachnoid hemorrhage, acute transverse myelitis, and nephropathy: a case report[J]. J Med Case Rep,2017,11(1):91. doi: 10.1186/s13256-017-1255-x.

[16].Singh H, Tanwar VS, Sukhija G, et al.Vasculitis as a Presenting Manifestation of Chronic Hepatitis B Virus Infection: A Case Report[J].J Clin Diagn Res, 2016,10(2):OD25–26.

[17].Teng GG, Chatham WW. Vasculitis related to viral and other microbial agents[J]. Best Pract Res Clin Rheumatol,2015,29(2):226–243. 

[18].Bourgarit A , Le Toumelin P,Pagnoux C, et al.Deaths occurring during the first year after treatment onset for polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis, and Churg-Strauss syndrome: a retrospective analysis of causes and factors predictive of mortality based on 595 patients[J].Medicine (Baltimore), 2005 ,84(5):323-330.

[19].Calhan T, Sahin A, Kahraman R, et al. Antineutrophil Cytoplasmic Antibody Frequency in Chronic Hepatitis B Patients[J]. Dis Markers,2014, ID:982150.

[20].Guillevin L, Mahr A, Callard P, et al. Hepatitis B virus-associated polyarteritis nodosa: clinical characteristics, outcome,and impact of treatment in 115 patients[J].Medicine（Baltimore），2005，84(5):313-322.

[21].Guillevin L, Lhote F, Cohen P, et al. Polyarteritis nodosa related to hepatitis B virus. A prospective study with long-term observation of 41 patients[J]. Medicine，1995，74(5): 238-253.

[22].Filer A, Hughes A, Kane K, et al. Successful treatment of hepatitis B-associated vasculitis using lamivudine as the sole therapeutic agent[J].Rheumatology （Oxford） ，2001，40(9):1064-1065.

[23].Guillevin L, Mahr A, Cohen P, et al. Short-term corticosteroids then lamivudine and plasma exchanges to treat hepatitis B virus-related polyarteritis nodosa[J]. Arthritis Rheum，2004 ，51(3):482-487.