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小肠螺旋CT下肠壁厚度评估克罗恩病活动程度的研究
摘要
背景：炎症性肠病 (inflammatory bowel disease，IBD) 是一种以肠道免疫功能紊乱为主的非特异性炎症性疾病，呈现反复发作的慢性过程，包括克罗恩病 (Crohn’s disease，CD)和溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis，UC)。其中CD为慢性肉芽肿性炎症，病变多见于末端回肠和邻近结肠，呈节段性或跳跃性分布。CD患者病变肠段表现为肠壁增厚，一是因为粘膜下水肿导致增厚，另是因为病变累及肠壁全层导致肠壁的纤维化使肠壁增厚。为寻求更适合的治疗方案，正确评估CD疾病活动的严重程度至关重要。这就需要使用一些特定的检测方法进行评估，目前用于评估CD疾病程度的方法包括疾病活动指数、影像学检查、内镜检查以及炎症血清学指标等。本研究以目前临床上使用的64排小肠螺旋CT（multidetector spiral computed tomography enterography ，MSCTE）为平台，旨在研究回肠末端型CD患者肠壁厚度、内镜下评分，CD疾病活动指数、CPR之间的关系。
方法：回顾性研究我院消化内科住院部CD患者，入选标准：（1）经临床症状、肠镜、病理和影像学检查确诊的CD患者；（2）根据蒙特利尔分类标准对CD患者进行亚型分组，选取蒙特利尔分型中病变部位L1型，即回肠末端型；（3）CD患者住院期间同期进行结肠镜及MSCTE检查，且时间相差在2天内；（4）CD患者血清学检测、内镜检查、MSCTE临床参数评估在住院第一天进行，药物治疗方案在各项检查完善后进行干预；（5）排除肠结核、肠道肿瘤、肠易激综合征者，无其他严重系统性疾病史。MSCTE下肠壁厚度、内镜下评分标准SES-CD、临床活动指数CDAI以及炎症标志物血清CRP两两之间的相关分析采用Spearman相关分析法，两种或多种方法准确性的评价采用受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）分析法，P < 0.05说明具有统计学意义。
结果：共有50例回肠末端型CD患者纳入研究，男性35例，女性15例。CDAI、SES-CD作为两项较为常见的评估CD患者疾病活动的指标，进行Spearman’s秩相关检验，结果显示两者存在相关性（r = 0.37，P < 0.01）。与此同时，我们还发现有回肠末端肠壁厚度和SES-CD（r = 0.57，P < 0.0001）、CDAI2（r = 0.43，P < 0.001）均有显著相关性。CRP和CDAI之间也存在相关性（r = 0.36，P < 0.05）。而CRP与肠道壁厚(P = 0.43)、SES-CD（P = 0.46）均无统计学意义。SES-CD设为参考标准量行ROC分析，结果表明回肠末端型CD患者中，MSCTE下回肠末端肠壁厚度较CDAI、CRP更好地预测CD粘膜病变程度。
结论：MSCTE可靠识别CD患者的疾病活动严重性及肠道腔内外病变。结合MSCTE和结肠镜为患者的的病情评估提供更准确的信息，当患者肠道出现狭窄肠镜未能通过时或是患者无法耐受肠镜检查时，肠壁厚度可为CD疾病评估提供重要的临床价值。
关键词：克罗恩病、小肠螺旋CT、简易内镜评分、回肠末端型克罗恩病、肠壁厚度
炎症性肠病 (inflammatory bowel disease，IBD) 是一种以肠道免疫功能紊乱为主的非特异性炎症性疾病，呈现反复发作的慢性过程，包括克罗恩病 (Crohn’s disease，CD)和溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis，UC)[1]。近年来，IBD的发病率及患病率在西方国家都有增长的趋势，我国的IBD发病率较西方国家低；然而，随着社会的发展，人们生活习惯的改变，中国IBD 发病率呈现逐年增长的趋势[2]。虽然目前尚缺乏我国IBD发病率的具体流行病学资料，综合多家医院病例的统计推测，我国UC的患病率约为11.6/10万，CD的患病率约为1.4/10万，而实际病例很可能更多，IBD已成为中国消化系统常见疾病和慢性腹泻的主要原因[3,4]。
其中CD为慢性肉芽肿性炎症，病变从口腔至肛门各段消化道均可受累，但多见于末端回肠和邻近结肠，呈节段性或跳跃性分布。该病为长期慢性病程、易反复发作，且患者多为青壮年，严重影响患者生存质量，危害患者健康，增加病人的经济精神压力及社会医疗资源负担，因此日益受到重视。
CD虽为良性病变，但其发病机制仍不清楚，治疗仍比较棘手尚无有效的根治手段。CD治疗方案选择取决于疾病严重程度、部位和并发症。治疗目标是诱导活动性病变缓解和维持缓解。尽管有总体治疗方针可循，但必须建立以患者症状对治疗的反应和耐受情况为基础的个体化治疗。主要药物有氨基水杨酸类如5-ASA，糖皮质激素，免疫抑制剂如硫唑嘌呤(AZA、6-MP)、甲氨喋呤（MTX）、环孢素A，生物制剂如英夫利昔单抗（IFX）等。为寻求更好更适合的治疗方案，正确评估CD疾病活动的严重程度至关重要，这就需要使用一些特定的检测技术结合临床进行评估。
目前用于评估CD疾病程度的方法包括疾病活动指数、影像学检查、内镜检查以及炎症血清学指标等[5-8]。临床上常用的评价CD活动度的方法是CDAI 评分[9]。CDAI 根据患者各项临床检查指标、不同的临床表现以及相应的体格检查，对患者病情进行综合评估，在临床上被广大医生接受。但是，由于患者的个体差异以及具体评分者的主观因素的影响，CDAI 和患者实际病情之间可能有一定的出入。如同一个患者在不同的评分者的评价下可能有不同的CDAI 评分。CD患者在急性活动期血清学指标往往升高，CRP做为一种克罗恩病活动性指标，相较于CDAI和ESR，能快速反映炎症的活动性，而且不受红细胞、Hb、脂质和年龄等因素的影响[10,11]。CRP含量愈多，表明病变活动度愈高，但其升高亦可见于感染、组织损伤、自身免疫性疾病等。因此，CRP虽然有反应迅速的优点，但在评估CD活动性上仍存在缺陷。内镜检查可清楚地观察到肠道内病变情况，如肠壁溃疡、肿胀、糜烂，肠腔狭窄等。结肠镜对早期发现疾病、判断疾病病变范围及严重程度更直观，并能取得病理活检[12]；但肠镜观察范围有限，当出现肠腔狭窄或粘连时不能实施该项检查。胶囊内镜由于存在定位难、漏诊率高、价格昂贵等问题亦难以在临床上广泛普及。影像学检查可帮助诊断存在肠腔狭窄的CD，且能反映CD患者包括小肠在内各段肠道病变。
近年来，多层螺旋CT小肠成像（Multidetector spiral computed tomography enterography， MSCTE）技术是一种新近出现诊断CD的影像学方法，已开始应用于临床，对于小肠病变及评估疾病病变程度有其优越性[13-15]。MSCTE可提供更为全面的信息因为活动期 CD在MSCTE上有着许多特征性的表现，且这些表现在不同的观察者前都是客观存在的。MSCTE能够清晰显示CD各种病理改变，同时可提供更多关于肠壁外及临近肠系膜的信息，所以是否可以运用MSCTE来对CD的活动度进行评价是一个研究热点。已有报告活动期CD患者病变肠道壁明显增厚[16,17]，研究肠道壁厚和疾病炎症程度似乎有必要，这也许成为评估CD患者疾病严重程度的一种新方法。
在本研究中以目前临床上使用的64排小肠螺旋CT为平台，我们回顾性分析回肠末端型CD患者回肠末端肠壁厚度与临床常用的克罗恩病活动度指标相比较。我们发现回肠末端型CD肠壁厚度与SES-CD、CDAI均相关。因此，小肠螺旋CT下检测肠壁厚度可以作为评估CD的一项指标。
正文
CD患者病变肠壁增厚一是因为粘膜下水肿导致增厚，另一种是病变累及肠壁全层导致肠壁的纤维化使肠壁增厚。本研究旨在研究回肠末端型CD患者肠壁厚度、内镜下评分，CD疾病活动指数、CRP之间的关系，总结这些参数之间的相关性。
1.1研究对象
收集2011年1月至2018年6月南通市第一人民医院消化内科住院治疗患者中，有完整的病史及该次入院后同期肠镜检查及病理检查结果确诊为克罗恩病活动期患者（包括新发入院患者及回访住院患者）。入选标准：（1）CD的诊断以《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012广州）》推荐的诊断标准为标准[18]，经临床症状、肠镜、病理和影像学检查确诊的CD患者；（2）根据2005年蒙特利尔世界胃肠病大会推荐使用的蒙特利尔分类标准[19](表1)对CD患者进行亚型分组，选取CD患者中肠道病变位于回肠末端，即蒙特利尔分型中病变部位L1型；（3）CD患者住院期间同期进行结肠镜及MSCTE检查，且时间相差在2天内；（4）CD患者血清学检测、内镜检查、MSCTE临床参数评估在住院第一天进行，药物治疗方案在各项检查完善后进行干预；（5）排除肠结核、肠道肿瘤、肠易激综合征者，无其他严重系统性疾病史。
1.2研究方法：
1.2.1临床资料
查阅住院CD患者病例，按入选标准进行剔除，统计纳入患者的姓名、性别、年龄、身高、体重、既往个人史 、临床症状(腹痛、腹泻、粘液血便、纳差、发热、关节酸痛) 、病变部位、并发症、治疗用药、实验室检查等。
1.2.2疾病评估
1.2.2.1疾病活动性严重程度评估
CD 患者的疾病严重程度由克罗恩病活动指数（Crohn's disease activity index，CDAI）评估，Best的CDAI[9]计算法广泛应用于临床和科研，其具体计算法见表2。CDAI<150分为缓解期，CDAI≥150分为活动期，150～220分为轻度，221～450分为中度，>450分为重度。
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表2 Best CDAI计算法 |
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变量 |
权重 |
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稀便次数（1周总评） |
2 |
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腹痛程度（1周总评，0～3分， 0=无；1=轻；2=中；3=重） |
5 |
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一般情况（1周总评，0～4分， 0=好；1=较差；2=很差；3=非常差） |
7 |
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肠外表现与并发症（1项1分， 关节痛/关节炎；虹膜炎/色素膜炎；结节红斑/坏疽性脓皮病/口疮性溃疡；肛裂/肛瘘/脓肿；其他瘘管；过去1周内体温>38度） |
20 |
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阿片类止泻药（是否服用，0=无；1=有） |
30 |
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腹部包块（0=无；2=可疑；5=肯定） |
10 |
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红细胞压积降低值（正常值a： 男0.40，女0.37） |
6 |
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100×（1-体重/标准体重） |
1 |
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注：CDAI：克罗恩病活动指数；a红细胞压积正常值按国人标准；总分=各项分值之和。 |
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1.2.2.2内镜下病变的严重程度
内镜下病变的严重程度可以根据溃疡的深浅、大小、范围及伴随狭窄情况来评估。精确的评估则采用计分法如简化克罗恩病内镜评分（simple endoscopic score for Crohn’s disease, SES-CD）[11]。SES-CD评分标准将肠道分为5个节段，分别为回肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠及直肠。每个肠段评分为4项变量分值之和。本研究中研究对象为回肠末端型CD患者，其SES-CD评分实为回肠末端SES-CD评分。
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表3简化CD内镜评分（SES-CD） |
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变量 |
内镜下表现分值 |
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0 |
1 |
2 |
3 |
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溃疡大小 |
无 |
<0.5cm，阿弗他溃疡 |
0.5～2cm，大溃疡 |
>2cm，巨大溃疡 |
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溃疡面积 |
无 |
<10% |
10%~30% |
>30% |
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病变范围 |
无 |
<50% |
50%~75% |
>75% |
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肠段狭窄 |
无 |
单个，内镜可通过 |
多个，内镜可通过 |
内镜无法通过 |
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注：总分=各项分值之和 |
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1.2.2.3小肠多层螺旋CT检查评估
仪器： 64排小肠螺旋CT（LightSpeed VCT，GE Healthcare，Waukesha，WI，USA）
患者检查前准备：患者检查前一晚开始禁食并服用导泻剂恒康正清（通用名：复方聚乙二醇电解质）进行肠道准备。服用方法每盒恒康正清兑温开水1000ml，搅拌使完全溶解，即可服用，用量为2～3盒，兑水总量 2000～3000 ml。首次服用 600～1000 ml；以后每隔10～15 min 服用1次，每次250 ml ；直至服完或排出水样清便，以减少肠蠕动和肠腔内气体。检查当天提前60min口服约250ml 2.5% 等渗甘露醇充分扩张小肠肠道。
步骤：测量由我院影像科专人负责。扫描参数：采用GE Lightspeed 64排螺旋CT机，ADW4.2工作站，管电压120kV，管电流350mA，层厚1mm，重组间隔1mm，高图像质量扫描模式，螺距1.4。扫描前10～15min静脉注射山莨宕碱654-2注射液10～20mg，后嘱患者仰卧位于检查床上，行全腹CT平扫，然后经肘静脉注射非离子型碘对比剂欧乃派克（通用名：碘海醇注射液）2.5ml/kg行多期增强扫描，扫描范围自膈顶至耻骨联合平面，扫描过程中患者不允许移动，扫描结束后结果由仪器自动保存于电脑中，图像被送到通用后处理工作站(ADW 4.2)由专门技术人员进行三维重组方式对图像进行工作站后处理。
图像分析和数据处理后期处理：调阅入组病例患者MSCTE影像学资料，采用盲法回顾性分别分析病变肠管的数量部位肠壁厚度增强后的强化特点，目标主要定位于包括回盲瓣在内的回肠末端10cm肠段，分别测量其在增强期该段肠壁厚度，多次测量肠壁最厚部位厚度并以毫米（mm）为测量单位记录数据取其平均值。
1.2.3统计学方法
计量资料采用均数±标准差（mean±SD）或均数±标准误（mean±SE）的形式表示，采用SPSS16.0软件，描述性统计分析患者的一般资料，小肠螺旋CT下肠壁厚度、内镜下评分标准SES-CD、临床活动指数CDAI以及炎症标志物血清CRP两两之间间的相关分析采用Spearman相关分析法，两种或多种方法准确性的评价采用受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）分析法，P<0．05说明两者间存在的具有统计学意义的相关性，P<0.01说明两者间存在显著的相关性。
2结果
2.1一般结果
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表4 回肠末端型CD患者基本情况 |
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n (%) |
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确诊年龄 |
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A1 (≤16 岁) |
3 (6%) |
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A2 (17-40 岁) |
36 (72%) |
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A3 (> 40 岁) |
11 (22%) |
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性别（男/女） |
35 (70%)/15 (30%) |
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吸烟史 |
2 (4%) |
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入院前治疗方案 |
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5-aminosalicylates |
25(50%) |
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Azathioprine |
6(12%) |
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Corticosteroids |
8(16%) |
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Anti-TNF |
6(12%) |
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均数±标准差（最小值—最大值） |
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确诊年龄（岁） |
33.68 ± 13.29 (15 - 55) |
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入组年龄（岁） |
39.10 ± 13.88 (16 - 68) |
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疾病病程（月） |
65 ± 79.68 (0.2 - 360) |
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CDAI |
228.3 ± 50.3 (92.6 - 357) |
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CRP (mg/L) |
35.7 ± 41.9 (2.5 - 166.1) |
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回肠末端SES-CD |
4.7 ± 2.1 (1 - 9) |
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回肠末端肠壁厚度 (mm) |
5.1 ± 2.7 (2.1 - 13.4) |
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注：CD，克罗恩病；CDAI，克罗恩病活动指数；CRP，C反应蛋白；SES-CD，克罗恩病简易内镜下评分；TNF，抗肿瘤坏死因子 |
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根据入选标准，本研究回肠末端型CD患者共有50例，其中男性35例，女性15例。入组年龄平均为39.10±13.88岁，CD诊断年龄平均为33.68±13.29岁，根据蒙特利尔年龄分型[19]，A1型为3名，A2型为36名，A3型为11名。CDAI评分为228.3±50.3（最小值92.6；最大值357）。CRP为35.7±41.9 mg / L(最小值2.5 mg / L；最大值166.1 mg / L)。内镜下评分即SES-CD分值为4.7±2.1(最小值1；最大值9)。小肠螺旋CT下肠壁厚度为5.1±2.7mm(最小值2.1 mm；最大值13.4mm)。见表4。如图1所示为1例回肠末端型CD患者MSCTE及内镜报告，A、B图分别为MSCTE横断面及矢状面图像呈现的回肠末端肠壁增厚，C图为回肠末端肠段在内镜下的表现。
图1 一例回肠末端型CD患者MSCTE（A、B）及内镜（C）图示
2.2 小肠螺旋CT下肠壁厚度亚组分析
50例入组患者中按性别和年龄进行分组。按性别分组，男性35例，女性15例，两组间入组患者回肠末端肠壁厚度平均值进行t检验，P>0.05，统计学上无显著性差异。参照蒙特利尔分型按确诊年龄分组，A1型3例，A2型36例，A3型11例，三组间入组患者回肠末端肠壁厚度平均值进行ANOVA单因素分析，P>0.05，统计学上无显著性差异。详见表5。
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表5 MSCTE下回肠末端肠壁厚度（mm）亚组分析 |
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类别 |
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肠壁厚度（均数±标准差） |
P值 |
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性别 |
男 |
4.96 ±2.47 |
0.638>0.05 |
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女 |
5.36±3.22 |
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年龄 |
A1 |
4.53±1.05 |
0.88>0.05 |
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A2 |
5.19±2.78 |
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A3 |
4.86±2.85 |
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注：A1、A2、A3分组依据蒙特利尔分型 |
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2.3 CD活动度参数相关性分析
根据SES-CD评分标准，本研究入组病例分值为1～9分，主要反应的为内镜下粘膜病变情况；根据CDAI评分标准，本研究入组病例分值为92.6～357分，主要反应的是临床疾病活动度评估；MSCTE下测得的回肠末端肠壁厚度为2.1～13.4mm。对MSCTE下回肠末端肠壁厚度与SES-CD、CDAI的相关性行Spearman’s秩相关检验，结果显示MSCTE下回肠末端肠壁厚度与SES-CD呈中度相关（r=0.57，P<0．0001），与CDAI呈弱相关（r=0.43，P<0.05)。此外，CDAI、SES-CD作为两项较为常见的评估CD患者疾病活动的指标，进行Spearman’s秩相关检验，结果显示两者存在弱相关（r=0.37，P<0.01）。
炎症标志物血清学C反应蛋白（CRP）也是经常用来评估CD患者疾病发展程度及炎症活动情况。在我们的研究中，回肠末端型CD患者中CRP水平范围从2.5至166.1mg/L不等，分析CRP与MSCTE下回肠末端肠壁厚度、SES-CD、CDAI的相关性，行Spearman’s秩相关检验，结果提示CRP与CDAI呈弱相关性（r=0.36，P<0.05）。然而，CRP与SES-CD（P=0.46）、肠壁厚度（P=0.43）之间没有显著性差异。这些结果说明对于反映粘膜病变程度，肠壁厚度较CRP能更好的反应。
图2 MSCTE下回肠末端肠壁厚度、SES-CD、CDAI的相关性散点图 （A）肠壁厚度与SES-CD相关性（r = 0.57，p < 0.001）；（B）肠壁厚度与CDAI相关性（r = 0.43，p < 0.01）；（C）SES-CD和CDAI相关性（r = 0.37，p < 0.01）
图3 CRP与CDAI、SES-CD、MSCTE下回肠末端肠壁厚度的相关性散点图 （A）CRP与CDAI相关性（r = 0.43，p < 0.05）；（B）CRP与SES-CD相关性（p > 0.05）；（C）CRP与肠壁厚度相关性（p > 0.05）
