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结核性胸膜炎诊断进展
王琳琳（上海交通大学医学院，上海 200000）
【关键字】 结核性；胸膜；诊断
【摘要】结核性胸膜炎是由结核分枝杆菌引起的胸膜炎症病变，在胸腔积液中占第一位。其与淋巴结结核是临床上最常见的两种肺外结核病。结核性胸膜炎是常见病、多发病，但是很难找到病原学的依据，因而容易漏诊、误诊。本文就近几年文献对结核性胸膜炎诊断的新进展作一综述。
一、病因及发病机制
结核性胸膜炎的致病菌是结核分枝杆菌。正常情况下脏层胸膜和壁层胸膜表面上有一层很薄液体，在呼吸运动中起润滑作用，胸膜腔的形状和压力随呼吸运动变化，胸膜腔的液体的产生和吸收处于动态平衡状态。在结核分枝杆菌原发性感染6-12周后，结核蛋白进入胸膜腔与致敏的T淋巴细胞发生迟发型超敏反应，使胸膜中毛细血管对血清蛋白通透性增加，加速液体进入胸膜腔的过程；同时破坏淋巴管微孔导致壁层胸膜淋巴管引流障碍，从而导致胸水增加，胸膜腔内液体形成过快或吸收过缓，即产生胸腔积液[1]。
二、临床表现
大多数结核性胸膜炎为急性起病。其症状主要表现为结核的全身中毒症状和胸腔积液所致的局部症状。结核中毒症状主要表现为发热、畏寒、出汗、乏力、纳差、盗汗。局部症状有胸痛、干咳和呼吸困难。胸痛多在疾病早期，数天后由于胸腔内积液逐渐增多，胸痛逐渐减轻或消失。积液少量时仅有胸闷、气促，大量积液压迫肺、心和纵膈，则可发生呼吸困难。积液产生和聚集越快越多，呼吸困难越明显，甚至可有端坐呼吸和发绀。一般来说，急性疾病更有可能发生在更年轻的患者身上他们的免疫能力更强。
体征与积液量和集聚部位有关。积液量少胸部体征不明显，或早期可闻及胸膜摩擦音。积液中等量以上时患侧胸廓稍凸，肋间隙饱满，呼吸运动受限。气管、纵隔和心脏向健侧移位。患侧语音震颤减弱或消失，语音传导减弱。如有胸膜黏连与胸膜增厚时，可见患侧胸廓下陷，肋间隙变窄，呼吸运动受限，语音震颤减弱，叩诊浊音，呼吸音减弱。
三、诊断技术及进展
结核性胸膜炎诊断的金标准是痰、胸腔积液或活检标本中，通过涂片、培养找到结核分枝杆菌[2]，目前结核性胸膜炎的诊断方法有如下几种。
1、胸腔积液的一般检查
首先要区别渗出液和漏出液，目前多根据Light标准符合以下任何一项可诊断为渗出液：①胸腔积液/血清蛋白比例>0.5 ②胸腔积液/血清LDH比例>0.6 ③胸腔积液LDH水平大于血清正常值高限的2/3。结核性胸腔积液外观多为草黄色或深黄色，可为浑浊性，易凝固；pH 值在7.3-7.4之间，LDH通常超过500IU/L,20%左右为血性胸腔积液，胸腔积液检查提示渗出液。绝大多数患者胸腔积液间皮细胞计数<5%，胸腔积液蛋白定量多大于30g/l，如大于50g/l则更支持结核性胸膜炎诊断。细胞计数通常显示每立方毫米有核（白）细胞数在 1×103 ～6×103 个，60%～90%的病例以 T 淋巴细胞为主。 在对214例 TBPE 患者的回顾性分析中，11%的病例多形核细胞占主导地位。然而，有核细胞类型取决于收集胸腔积液的时间，早期以中性粒细胞为主，随后淋巴细胞占优势。淋巴细胞优势是指淋巴细胞占有核细胞的75％以上，或淋巴细胞／中性粒细胞>0.75【3】。因此，随着时间的推移，胸膜液培养结合分枝杆菌的阳性率可能性会降低，因为淋巴细胞占主导地位，而存活的分枝杆菌也被控制住了。
2、病原学诊断
2.1痰液和胸腔积液检查
显微镜下观察染色痰涂片中的抗酸杆菌是最快速和便宜的结核病诊断工具，可直接从临床标本或浓缩标本中制备涂片。痰抗酸杆菌涂片每毫升样本中需要有大约10,000个杆菌才能在光学显微镜下经抗酸杆菌涂片检测到。抗酸杆菌涂片镜检的敏感性和阳性预测值分别为45%-80%和50%-80%【4，5】。敏感性随样本浓度和样本数量的增加而增加，可高达90%。在病原体负荷较低的患者中染色涂片的敏感性有所降低。自然痰分枝杆菌培养阳性率低，Conde等【6】报告单个诱导痰标本结核菌培养率可达52%，即使胸部 X 线片检查正常患者，诱导痰培养的收益率接近55%。因此，对疑似 TBPE 患者，即使没有明显的肺实质累及，获得诱导痰仍然重要。结核菌培养阳性最少需要10-100个能繁殖的活菌,因此,培养的敏感度比涂片高,其阳性率在12%~70% [7]。使用固体培养基时，报告的敏感性较低，在12%-30%之间。然而，液态培养基显示出了高达70%的敏感性。使用液体培养基的另一个好处是，细菌培养所需的时间要短得多，与传统的固体培养基的6周相比，只需要两周的时间【8】。
3.结核菌素实验
结核菌素实验对儿童、少年和青年的结核病诊断有参考意义，广泛应用于检测出结合分枝杆菌感染，而非检出结核病。由于许多国家广泛推行卡介苗接种，结核菌素实验阳性不能区分是结核杆菌的自然感染还是卡介苗接种的免疫反应。结核菌素实验阳性在结核病低流行区对诊断结核性胸膜炎有提示意义。但大约1/3患者结核菌素实验呈阴性。结核菌素实验阴性见于以下情况：①未受结核菌素感染 ②变态反应前期，一般结核菌素感染后4-8周才能建立免疫反应，在这之前的时期称变态反应前期，这是结核菌素实验阴性，在建议免疫反应后，重复结核菌素实验可呈阳性反应 ③免疫系统受干扰，如急性传染病、发热、机体应激、免疫抑制剂的应用使免疫功能低下：艾滋病、肿瘤、糖尿病、慢性肾炎、重症结核、结缔组织疾病等。
4 胸腔积液标记物
4.1 ADA
ADA广泛存在于人体各器官中，是一种与机体细胞免疫活性有关的核酸代谢酶。胸腔积液患者存在结核杆菌感染时机体细胞免疫应答增强，淋巴细胞大量繁殖、分化，胸腔CD4+T细胞选择性增多，导致ADA活性增强，因此ADA活性与机体免疫功能密切相关【9】。ADA1是活性淋巴细胞、巨噬细胞和粒细胞释放的非特异性炎症标记，而ADA2同功酶由单核细胞释放，是ADA的主要成分，对结核性胸膜炎诊断的特异度更高；但是ADA2检查方法繁琐、费用高，难以推广使用。一项纳入63项研究的meta分析显示，胸腔积液ADA水平诊断结核性胸膜炎的敏感性为92%，特异性为90%【10】。另一项研究采 用胸腔积液ADA≥30 U/L为界值，对结核性胸膜炎诊断的敏感度为95.4％，特异度为96.7％，提示ADA是诊断结核性胸膜炎相对有用的诊断工具。Ocana【11】等人的研究中，所有患结核性胸膜炎的 患者ADA均>45 U/L，而仅有3％(5／173)其他病因的患者ADA>45 U/L。最广泛接受的胸腔积液 ADA 截断值是 40 U/L。ADA 水平越高，TBPE的可能性越大，而反复胸腔穿刺持续低水平ADA，则TBPE可能性很小。但是，ADA诊断结核性胸膜炎的最大问题是假阳性问题，根据报道有近1/3的肺炎渗出性胸腔积液及2/3的脓性胸腔积液的ADA值大于40 U/L；此外，某些恶性疾病，如：支气管肺泡癌、间皮瘤等也有ADA升高的现象，因此，ADA并不能作为独立的诊断结核性胸膜炎的理想指标。目前有2种方法可增加 ADA 试验的特异性，一是检测ADA的同工酶ADA2，二是结合ADA与其他临床和实验室数据综合判断。
4.2 γ-干扰素释放试验
通过检测γ干扰素水平或采用酶联免疫斑点试验(ELISPOT)测量计数分泌γ-干扰素特异性T-淋巴细胞,可以区分结核分枝杆菌自然感染与卡介苗接种和大部分非结核分枝杆菌感染，其诊断的特异性明显高于PPD实验。Meng Zhang等【12】将60例结核性胸膜炎（观察组）和60例非结核性胸膜炎（对照组）的患者纳入研究。两组分别用行T-Spot实验，本研究的结果表明,T-Spot阳性率在观察组为96.7%(58例),明显高于对照组1.7%(1例),表明
T-Spot阳性结核病检测率相对较高,该方法可用于快速检测结核分枝杆菌感染。一项荟萃分析,包括22项研究，以评估IFN-γ 对胸膜结核的诊断准确性，分别注意到89%和97%的敏感性和特异性【13】。Bae 等[14] 报道其诊断敏感度高达91% ,且此敏感度不随患者年龄变化而变化。在一项发表于2011年的包括了7项独立研究的系统评价，对IGRA应用于诊断结核性胸膜炎进行了研究，提示该检查方法的敏感度为75％、特异度为82％【15】。但是,IFN-γ测量相对昂贵,即使在高患病地区特异性也相对较低,而且没有公认的截断值。根据目前情况不建议 IGRAs 作为TBPE 的诊断依据。
5、分子学检测
分子检测方法可用于检测结核分枝杆菌复合群DNA和与耐药相关的常见突变。NAA试验应当用于疑似结核病患者结核分枝杆菌复合群的快速诊断(24-48时)。NAA检测的敏感性高于涂片但低于培养；少至每毫升样本1-10个细菌即可能得到阳性结果。NAA检测在抗酸杆菌涂片阳性标本中区分结核和非结核分枝杆菌具有极好的阳性预测值(>95%)，并且可以在50%-80%的AFB涂片阴性标本(最终培养阳性)中快速检测出结核的存在[16]。然而，NAA并不能取代抗酸杆菌涂片和培养在结核诊断流程中的作用,需要培养来证实检查结果和进行药敏试验[17]。GeneXpert 是一项以结核分枝杆菌核酸扩增为基础的全自动分子诊断方,是集样本处理、DNA提取、核酸扩增、结核分枝杆菌特异 核酸检测以及利福平耐药基因rpoB突变检测于一体的结核病和耐药结核病快速诊断方。Xpert MTB/RIF检测的敏感性高于涂片镜检，且特异性非常高。一项研究纳入了1730例秘鲁、阿塞拜疆、南非和印度的疑似结核病患者，Xpert MTB/RIF分析正确识别出98%的抗酸杆菌涂片阳性结核病患者及72%的抗酸杆菌涂片阴性/培养阳性结核病患者[18]。其识别利福平耐药的准确性为98%。
6、胸膜活检
组织病理及胸膜结核菌培养是诊断结核性胸膜炎的金标准。胸膜活检术在胸腔积液病因诊断中具有无可替代的作用，因此美国胸科协会建议：对于原因不明的渗出性胸腔积液，尤其是怀疑结核性和恶性者，胸膜活检应列为常规诊断手段【19】。于春艳等【20】在43例次经皮胸膜活检中有39例次 取得胸膜组织，取材成功率为91.7%（39/43）。表明胸膜活检一旦获取到病理组织，对大部分胸腔积液病因能明确诊断。一项前瞻性研究显示，对闭针和胸腔镜胸膜活检的组织学检查结果分别为66%和100%【21】。一项回顾性分析纳入75例接受经皮胸膜活检的患者，当活检取3块样本时，72%的患者可获得足够的胸膜组织，而当活检取4-6块样本时，该比例增至80%【22】。我国卫生部颁布的2011年版结核性胸膜炎临床路径中也把胸膜活检作为必要的检查方法。
7 胸腔镜
胸腔镜检查1）可直接在镜下清楚观察病变部位、范围、形态，活检取材满意，必要时可同时做肺活检2）支气管镜下对包裹、粘连进行钳夹、松解和去除，可快速而有效的引 流胸水3）一次操作，同时起到诊断和治疗的双重作用，减轻了结核性胸膜炎患者往往需要多次、反复胸穿的痛苦。陈敏【23】等分析了35例确诊为结核性胸膜炎的患者胸腔镜下的表现1）胸膜肥厚，纤维黏连或形成包裹腔5例，2） 胸膜弥漫性充血、水肿、粟粒样分散灰白或淡黄的小结节，胸膜白色片状改变13例，3） 粟粒样分散灰白或淡黄色小结节，结节融合17例。结核胸膜炎内科胸腔镜下表现形态多样，对结核性胸膜炎的诊断具有较高临床价值。池跃朋【24】等分析了60例结核性胸膜炎患者中可曲式内科胸腔镜检查胸膜活检阳性率85％(51／60)，可曲式内科胸腔镜检查在结核性胸膜炎的诊断中有重要价值。
四、展望
综上所述，尽管近年来关于结核性胸膜炎的诊断技术已经有了较大的推进，但对TBPE的诊断仍然是一个挑战。在胸腔积液生物标志物中，ADA和IFN-γ具有最佳的灵敏度和特异性，但它们是胸膜腔炎症过程的生物标志物，不能证实病原学。NAATs和 Xpert MTB/RIF 提高了TBPE的诊断率，但需要进一步发展、提高灵敏度。多指标综合似乎比任何单一指标更好，但仍需要多种新的研究来确定最佳、最实用的的综合评分系统。
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