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吸烟与慢性阻塞性肺病

薛玲喜

由于慢性阻塞性肺病（COPD）已经成为一个重要的公共卫生问题，因其患病人数多，死亡率高，加之带来的社会经济负担。慢性阻塞性肺病是一种慢性呼吸系统疾病，具有气流阻塞的特征，并可恶化发展为呼吸系统衰竭[1]。预计到2020年该病将成为世界范围内第三大致死的呼吸系统疾病[2]，我国COPD患者人数超过4300万人，年龄≥40岁的中老年人群患病率为8.2%[3]。主要的危险因素为吸烟，超过80%患者死亡和吸烟有密切联系，而戒烟是延缓COPD进展的主要干预手段[4]。本文对吸烟与COPD的相关性进行综述，旨在为未来COPD的防治提供参考依据。

吸烟的流行病学

目前全球吸烟人数呈持续上升趋势，据调查全世界吸烟人总人数超过10亿，约占世界人口的1/4[5]。中国是烟草使用大国，有烟民3.5亿，被动吸烟5.4亿，其中青少年吸烟率高达11.5%[6]。不同文化程度的人群吸烟率和戒烟率差异均有统计学意义，初中和高中文化程度者吸烟率最高，小学及以下文化程度者，戒烟率最高[7]。男性吸烟率大于女性，其中男性为52.9%，女性为2.4%，但大城市的女性吸烟率正在增长；农村高于城市，农村和城市男性吸烟率为56.1%和49.2%[5]。

烟草烟雾中的有害成分

4000多种化合物组成的复杂的混合物构成烟雾，吸烟者之所以能成瘾是因为其中的尼古丁在起作用，主要的有毒物质是烟焦油、一氧化碳和芳香化合物等，其中已知的致癌物质就有69种。吸烟产生的烟雾经烟民的呼吸道进入其肺部，从而诱发烟民发生慢性支气管炎、肺气肿，乃至慢性阻塞性肺病。

吸烟与慢性阻塞性肺病

有研究显示，COPD高危人群中，总吸烟率为44.7%，男性吸烟率达63.7%，女性为9.8%，戒烟者仅30.8%，且吸烟女性COPD患病率（84.6%）显著高于吸烟男性（31.4%），提示吸烟对女性患COPD的风险更大[8],与现有研究结果一致[9]。与非吸烟者相比，烟草依赖COPD患者的呼吸道症状多，肺功能异常率及病死率更高，并且与吸烟总量呈正相关[10]对比不吸烟者，吸烟者COPD患病率更高，COPD吸烟者症状更突出，肺功能恶化更明显，死亡率更高[11-12]，此外，吸烟和其他危险因素（如呼吸道感染、空气污染、职业暴露）对COPD发生发展中存在协同作用[12-13]。吸烟归因死亡数最多的前三位的疾病死因分别是气管肺癌、慢性组塞性肺病、支气管炎和肺气肿，吸烟归因潜在的减寿年数损失最大的前3位疾病死因分别是气管肺癌、慢性阻塞性肺病和脑血管疾病。烟草在中国大范围的流行已经造成了严重的经济负担[14]。吸烟者中约有15%的人发展成COPD[15]。在环境发病因素中，关于吸烟对慢性阻塞性肺病发病的影响，研究资料的结论比较一致，几乎所以国内研究资料均显示，吸烟是慢性阻塞性肺病发病已经明确的病因，并且肺功能FEV1值与累积吸烟量密切相关[16]。有研究显示，吸烟与慢性阻塞性肺病OR值呈较强的关联强度，也证明了吸烟是慢性阻塞性肺病发病的独立的危险因素[17]。吸烟作为粉尘外影响COPD吸烟者的因素受到越来越广泛的关注[18]吸烟会伤正气，正气虚又会进一步加重损伤，诱发本病[19]。

吸烟指数与COPD

吸烟指数是指每天的吸烟包数与烟龄的乘积，吸烟指数越高，COPD的发病率越高，一般情况下，烟龄达到20-30年就开始发病。

吸烟诱发COPD的机制

目前认为COPD发病的主要机制与气道和肺组织对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关，而烟草烟雾是主要的有害气体之一，吸烟是COPD发病的主要的环境因素[20]。

作为COPD患者第一位并且单独的有害的因素是长期吸烟。具有吸烟历史的COPD患者，吸烟与疾病的发生发展具有密不可分的关系，呼吸系统的防御功能随着吸烟量与吸烟年龄的增长而处于下降状态，随着炎症在气道中的发展和释放的炎症介质，蛋白酶-抗蛋白酶失衡出现，久而久之气道平滑肌纤维出现增生、变形、重塑。

在慢性吸烟过程中，烟雾中的有害颗粒及氧化物质能直接损伤支气管粘膜纤毛系统，引起支气管痉挛，削弱呼吸道的防御能力和自净能力[21,22]。既往的研究证实COPD患者中吸烟者肺功能FEV1较非吸烟者下降快，提出香烟烟雾是气管和肺功能下降的重要的危险因素，能够让呼吸体系本身的抵御作用下降，让杯型细胞增多，粘液产生增加，纤毛运动发生异常，使粘液排出功能减低。吸烟还会使得弹性类蛋白酶同a1型抵抗胰蛋白酶间的均衡失去调节，进而引起肺部气肿形成[23]。

研究结果显示，在慢性阻塞性肺病发病的各个环节中烟雾的毒素颗粒均参与其中，支气管上皮纤毛会受到长期吸烟的影响而损伤，致使纤毛的长度发生变化，由原来健康的长纤毛变成短纤毛，并且纤毛的排列也会发生紊乱，这也严重影响到纤毛的运动及其清除功能，进而支气管局部的抵抗力降低，呼吸道巨噬细胞的吞噬功能同样也会受到吸烟的影响而削弱，会导致支气管痉挛的发生，弹性蛋白酶、胶原酶和噬中性粒细胞的分泌增多，肺泡壁间隔遭到破坏，间质纤维化形成。

Th17/Treg的失衡

正常机体状态下，Th17/Treg之间的相对平衡维持免疫稳态。吸烟人群较非吸烟者Th17细胞/Treg比例上调，为机体保护性机制。COPD的形成机制很有可能同Th17/Treg失去均衡所引起的免疫混乱有关[24]。近年来，Th17细胞相关因子IL-17已被证明与气道慢性炎症和COPD的发展相关，IL-17被称为前炎症因子，其通过趋化中性粒细胞，导致气道粘液分泌增多，反应性增高及气道重构等机制参与COPD的病理生理过程[25]。相关研究指出在大型气道中Treg如果大量表达，说明其正发挥着保护和修复受损的肺组织的作用。 Treg还能够发挥调节作用，通过其自身表达化学因子受体，使Treg细胞能够到达炎症部位。Treg能够抑制T细胞的扩增通过分泌IL-10和IL-35细胞因子。吸烟的COPD患者的气道炎症内Th17同Treg出现恶化，关键的调整同免疫功能被表达出来，Th17能够使肺部炎症加重和并且能够加速组织的破坏，而Treg恰恰相反，能够使机体产生免疫耐受同时减少机体的炎症反应，COPD的发病机制可以通过Th17/Treg的失衡得到解释。

MMP-9水平显著增高

肺功能受损通常与慢性炎症反应、氧化应激、气道重塑和细胞外基质降解有关，慢性阻塞性肺病的炎症和氧化应急可在血液中进行评估[26，27]。丝氨酸蛋白酶NE和MMP等蛋白酶可通过破坏细胞外基质和调节炎症的方式参与慢阻肺的病理生理学过程[28]。慢性阻塞性肺病患者痰和血液中NE水平均有所增加[29]。在慢阻肺相关方面，MMP家族中关于MMP-9的研究最为广泛，MMP-9首先以无活性的酶原形式，其肽域裂解后形成有活性的MMP-9[30]。吸烟对MMP-9表达和活化具有一定的作用[30]，慢阻肺患者的痰液和血浆中MMP-9水平显著增高，而且分别与气管阻塞的程度和肺功能受损的情况有关[31,32]。

TNF、ICAM-1、IL-8参与COPD

大量研究证实，COPD吸烟者气道炎症主要由中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等炎症细胞浸润并被激活后释放大量细胞因子和炎性介质所致，其中TNF、ICAM-1、IL-8是参与COPD吸烟者气道炎症的重要细胞因子[33]。淋巴细胞和巨噬细胞分泌的细胞因子TNF，是目前发现的炎症作用最强的细胞因子，它发挥着双重生物学作用，既充当免疫防护介质，保护机体，又在免疫损伤中发挥着不可替代的作用。而且在COPD的发病过程中，TNF能与其他炎症因子共同发挥作用，从而产生多种病理损伤。作为免疫球蛋白超家族的一员——ICAM-1，在COPD的炎性反应中存在过度表达的现象，能够募集中性粒细胞，使气道炎症反应加重。气道上皮细胞和内皮细胞分泌的IL-8，也是参与到炎症反应中的重要因子之一，炎症细胞能够被激活，使ICAM-1的表达上调。在COPD的发生、发展中发挥不可替代的作用。

全身系统性炎症因子水平升高

研究显示，与非吸烟者相比，吸烟者血清TNF-a、CRP、IL-6等全身系统性炎症因子水平较高，并且血清TNF-a水平与吸烟状态独立相关；同时与健康对照组相比，COPD患者TNF-a、CRP、IL-6等全身系统性炎症因子水平较高。全身系统性炎症因子水平与研究对象罹患COPD呈独立相关性，这些研究结果提示吸烟可以引起COPD患者的全身系统性炎症反应增高，并且可能是通过TNF-a介导的[34]。

呼吸道的局部炎症反应因为吸烟而增高，这种致病机制的作用在COPD中已经基本明确。大量文献表明，吸烟或吸入其他刺激性气体后能诱发周围气体和肺泡的炎症反应，同时激活巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞。被激活的炎症细胞可释放多种白介素趋化因子，使局部的炎症反应进一步加剧，同时，巨噬细胞还能生成基质金属蛋白酶等多种蛋白水解酶，进一步造成肺实质的破坏并刺激呼吸道粘液分泌过度，从而加重COPD[35]。

由于香烟烟雾中含有过氧化物成分，该成分入血后会激活全身的核转录因子NF-kB，NF-kB进入细胞核后，会引起全身系统性炎症反应增强[36]。Croft等发现TNF-a作为上游的炎症因子，作用于其受体后，通过多种信号转导通路引起的下游的炎症因子表达升高[37]。

小结

本病患者一般为高龄群体，由于本病呈反复发作的疾病特点，治疗依从性较差，此外本病发生发展、预后以及转归和患者的日常生活习惯具有密切联系，吸烟和本病的严重程度具有相关性[38]，戒烟能明显改善COPD患者的肺通气功能[39]。COPD并发肺动脉高压患者吸烟指数与患者血清炎症因子升高及气道阻塞程度有关, 医师应根据患者具体吸烟情况与病情严重程度尽量减少COPD患者吸烟量[40]。我国不仅是烟草生产大国，而且还是烟草销售大国，我国烟民所占比率大，吸烟对人体有严重的危害，因此控烟策略在我国实施起来任重而道远。吸烟者肺功能下降的状况能够被改善，得益于戒烟，目前认为防治慢性阻塞性肺病及恶化进展的唯一经济有效的措施就是控烟。有研究结果显示出被动吸烟者与慢性阻塞性肺病发病有统计学联系，但与慢性阻塞性肺病OR值呈较弱关联，这也是值的注意的，在以后防治慢性阻塞性肺病发病工作中，不能忽视了被动吸烟这个因素，应加大宣传力度，在提戒烟的同时，应提醒人群避免被动吸烟，以更有效的预防慢性阻塞性肺病的发病[17]。

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