氧化锌对断奶仔猪胃肠道健康影响的最新研究进展

吴胜，彭艳

（上海美农生物科技股份有限公司，上海 201821）

摘要：氧化锌（ZnO）作为养猪业常用饲料添加剂，可以缓解断奶应激对仔猪肠黏膜屏障的损伤，同时降低仔猪腹泻率，提高断奶仔猪生长性能。高剂量ZnO在断奶仔猪上的应用已十分普遍，但长期使用会抑制仔猪的后期生长，且ZnO在仔猪肠道内消化率低，易随粪便排出造成环境污染。因此，研究开发绿色新型ZnO已成为畜牧行业研究的热点问题。本文综述了断奶仔猪的胃肠道生理特点、ZnO对断奶仔猪的作用机制及新型ZnO在断奶仔猪上的应用；以期为ZnO的应用和新型ZnO的研究提供一定的理论支撑。

关键词：氧化锌；断奶仔猪；肠道健康；作用机制

Effect of Zinc Oxide on Intestinal Health of Weaned Piglets

WU Sheng¹ PENG Yan¹

(1. Menon Animal Nutrition Technology Co., Ltd, Shanghai 201821, China)

Abstract: As a common feed additive for pigs, zinc oxide (ZnO) can alleviate the damage of weaning stress on pig intestinal mucosal barrier, reduce the diarrhea rate of piglets and improve the growth performance of weaned piglets. The application of high-dose ZnO in weaned pigs was very common, but long-term use will inhibit the late growth of piglets, and ZnO has low digestibility in the intestinal tract of piglets, which was easy to cause environmental pollution with feces. Therefore, research and development of green new ZnO has become a hot issue in the livestock industry. This article reviews the gastrointestinal physiology of weaned piglets, the mechanism of action of ZnO on weaned piglets and the application of new ZnO in weaned piglets; in order to provide theoretical support for the application of ZnO and the study of new ZnO.

Key words: zinc oxide; weaned piglet; intestinal health; mechanism

锌是生物系统中第二类最丰富的过渡金属元素，是多种酶和蛋白的组成成分，包括300多种酶类以及转录因子、细胞信号转导蛋白，维持机体正常免疫功能，调节蛋白质代谢，维持细胞膜完整性，是细胞增殖与分化的重要前体物质^[1]；并参与脂肪、碳水化合物和维生素等营养物质的代谢^[2]。畜牧行业中，锌以ZnO的形式作为饲料添加剂被加入日粮中，大部分在胃内被胃酸分解成Zn²⁺，经胃和肠道吸收，被机体利用；少部分以ZnO分子的形式进入肠道，主要在小肠前段中被吸收利用，以十二指肠为主，空肠、回肠、大肠也可以利用部分氧化锌^[3]。目前人们普遍接受ZnO的转运方式是与肠道内氨基酸等配体结合，再经黏膜上转运蛋白转运后进入循环^[4]；影响特异性、非特异性肠道粘膜免疫功能的发挥，对机体的免疫系统起着关键性作用。特别是被用在治疗断奶仔猪腹泻等疾病上有良好的效果。因此，研究ZnO的营养和药理作用，对于断奶仔猪发挥其最大生长潜能，提高养殖效益具有重要的意义。

1 ZnO在断奶仔猪胃中的作用机制

1.1 ZnO在断奶仔猪胃中的营养作用

高剂量ZnO添加入饲粮中，和食糜混合进入仔猪胃内，在胃内与胃酸发生反应：ZnO+2H⁺=Zn²⁺+H₂O，胃酸pH值越低，ZnO被反应的越完全，健康仔猪（胃液pH值2.2～3.5）胃内4 h后50%～90%的ZnO被分解生成Zn^2+[5]。其中少部分Zn²⁺经胰腺分泌的小分子量结合配体前列腺素E2与胃肠道内解离的Zn²⁺结合进入小肠黏膜上皮细胞；Zn²⁺与小分子配位体结合，然后被转运到小肠黏膜表面受体，再与血浆中白蛋白或运铁蛋白结合进入门静脉循环^[6]。这部分锌（以Zn²⁺的形式）为仔猪生长提供必需的营养元素，根据NRC对仔猪矿物元素营养的要求，断奶仔猪对锌的需要量为100 mg/kg，但在实践生产中，饲料中本身锌含量较低，一般动物性饲料锌的吸收率在35%～40%之间，而植物性饲料锌的利用率只有10%～20%，或者更低^[7]。动物缺锌时，含锌酶及需锌酶的活性降低，DNA、RNA的合成减少，进而严重干扰维生素A的代谢，生长发育受阻，细胞分裂、内分泌及免疫等功能紊乱，进而导致畜禽厌食、骨骼畸形、皮毛粗糙、免疫力和生长性能下降等现象^[8]。高剂量ZnO的添加，最高可为仔猪提供Zn²⁺需要量的20-30倍，因猪对锌具有较高的耐受性，并不会发生中毒反应，这部分Zn²⁺通过提高机体免疫力和抗氧化能力，参与某些酶蛋白和激素的合成，促进胰岛素和胰岛素样生长因子I( IGF- I) 等的合成和分泌，加强合成代谢，从而促进机体生长，降低腹泻率^[9]。

1.2 ZnO在断奶仔猪胃中的抑菌作用

仔猪刚断奶时，消化系统发育不完全，胃酸分泌不足，胃食糜pH值持续升高，胃底部的胃蛋白酶原不能迅速被激活，胃蛋白酶活性大大降低，食糜中大量蛋白质不能有效的被水解^[10]；同时过高的pH值让病原和致病菌更有机会在胃内增殖，这些病原和致病菌会刺激胃壁和肠壁，造成严重的炎症反应，影响养分的吸收和电解质平衡，易造成仔猪白痢和黄痢^[11]。ZnO本身作为高系酸力的添加剂，高剂量添加入饲粮中，将持续升高仔猪胃食糜pH值，影响蛋白质的消化和吸收；但同时ZnO被胃酸分解的量也相对较少，大部分进入肠道，发挥ZnO本身的药理作用；而未被分解的ZnO分子，能够通过降低细菌对胃壁细胞的黏附和侵蚀，来阻止细菌的移位^[12]，另有研究发现，ZnO分子表面释放H₂O₂可损伤微生物细胞，通过抑制多种细菌和真菌的感染，来减少胃内病原菌的增殖^[13]。

2 ZnO在断奶仔猪肠道健康中的改善作用及机制

不同水平ZnO在降低仔猪腹泻率和促进仔猪生长方面已经得到公认，但是在改善肠道环境，防腹泻促生长方面的作用机制尚未完全清楚。如表1所示为目前最新的主要四种观点，分别为改善肠道形态、降低肠上皮细胞通透性、提高机体免疫力及抗氧化水平和抑菌作用。

2.1 ZnO对断奶仔猪肠道形态结构的影响

早期断奶引起仔猪肠绒毛高度下降，隐窝深度增加，肠绒毛上成熟细胞数量减少，造成仔猪肠道对饲料中营养物质的消化吸收面积减少，消化能力下降，引起仔猪功能性腹泻。日粮中加入ZnO能够缓解断奶所引起的仔猪肠道形态的变化，提高断奶仔猪小肠绒毛高度，降低隐窝深度，从而提高绒隐比，促进小肠消化吸收；同时促进肠黏膜上皮细胞间紧密连接的表达，降低肠上皮的渗透性，增加黏膜厚度，阻止肠腔中外界病原菌的入侵，增大肠黏膜的消化吸收面积，改善肠道环境，减少腹泻，提高日增重。Kim等^[14]在24只断奶仔猪日粮中添加2400 mg/kgZnO发现，ZnO组断奶仔猪绒隐比显著升高，十二指肠、空肠和结肠的杯状细胞密度均大于基部。Roselli以人结肠上皮癌细胞（Caco-2细胞）为体外试验模型，在培养液中加入不同水平的氧化锌，在培养液中添加5 mmol/L的氧化锌能显著提高TEER（跨上皮细胞电阻：跨膜电阻越低，则上皮细胞通过性越高），但是0.01 mmol/L和1 mmol/L的氧化锌组与对照组相比均差异不显著^[15]。胡彩虹等^[16]研究也得出相似结论，ZnO可以提高小肠绒毛高度，降低隐窝深度，保证仔猪肠道黏膜结构和功能的完整性，有效缓解早期断奶给仔猪带来的应激反应，降低仔猪腹泻率，促进仔猪生长发育。

2.2 ZnO对断奶仔猪肠上皮细胞通透性的影响

肠上皮的主要功能之一是阻挡有害抗原和病原体，肠上皮细胞受损可提高肠黏膜通透性，促进肠道细菌的易位，导致肠道中有毒或过敏性物质进入体内。肠黏膜屏障主要由一层通过紧密连接在一起的上皮细胞形成，紧密连接蛋白是连接上皮细胞的蛋白质网络，在上皮细胞之间形成动态密封，成为细胞旁路的限制步骤并形成主要的物理屏障^[17]。Occludin和ZO-1是构成肠上皮细胞间紧密连接的跨膜蛋白和胞质蛋白，它们对控制肠上皮屏障的通透性具有重要作用^[18]。肠黏膜通透性增高是反映断奶早期肠黏膜屏障损伤的重要标志，仔猪早期断奶后肠黏膜通透性增加，容易引发仔猪腹泻和系统性疾病，有大量研究表明，日粮中添加ZnO可以通过增强上皮细胞间紧密连接蛋白的表达，降低肠黏膜通透性，达到保护肠屏障的目的；如庞敏等^[19]研究表明，添加3000 mg/kg的ZnO可以显著提高断奶仔猪回肠和结肠中Occludin和ZO-1的mRNA表达，降低肠黏膜通透性，增强肠屏障功能，降低仔猪腹泻率；王超等^[20]在进行体外试验时发现，在培养液中添加15～30 mmol/L的ZnO可以显著提高猪肠道上皮细胞IPEC-J2中紧密连接蛋白Occludin和ZO-1的基因及蛋白表达，增强肠道上皮屏障功能。上述研究均表明，ZnO能够通过改善肠道上皮细胞紧密连接蛋白的表达抑制肠黏膜通透性的增加，缓解断奶应激和固体饲料对仔猪肠黏膜屏障的损伤。

2.3 ZnO提高机体免疫力和抗氧化水平

早期断奶会改变仔猪体内血浆和肠黏膜中的抗氧化状态，增加氧化应激，使仔猪体内的炎症反应增加，提高炎症因子IL-1β和TNF-α等含量，进一步损伤肠黏膜屏障功能，增加细菌移位，引起腹泻等疾病^[21]。肠道炎症的发生可能是由于共生细菌通过加速凋亡肠上皮细胞，破坏肠上皮屏障，随后黏膜免疫细胞过度活化产生急性和慢性病理炎症反应而导致的结果。随着大量细菌进入肠道组织，促炎性细胞因子如TNF-a和IL-6等大量合成，从而进一步破坏黏膜屏障系统^[22]。而锌作为动物体内免疫器官生长发育和免疫应答所必需的营养因子，能够激活胸腺素，调节免疫细胞凋亡，提高机体的免疫应答能力^[23]；研究发现，饲粮添加高剂量ZnO可抑制前炎症细胞因子的分泌，同时可能与提高肠黏膜分泌的IgA有关，肠道分泌的IgA绝大多数为S-IgA，主要功能是与病毒、抗原结合，阻止黏附或进入肠上皮细胞，从而减少细菌移位进入血液循环，避免引起全身感染^[24]。Bergeron等^[25]通过研究ZnO和精氨酸对断奶仔猪抗氧化状态和炎症反应的影响发现，饲粮中添加2500 mg/kg的ZnO显著降低了断奶仔猪血浆中丙二醛、血清结合珠蛋白和TNF-α含量，增强了回肠黏膜中金属硫蛋白-1的表达和总抗氧化能力，从而减少了仔猪断奶后引起的脂质氧化和脂多糖诱导的炎症反应。此外，张彩英等^[26]探究不同水平锌对断奶仔猪生产性能及免疫机能的影响时，发现日粮中添加2000 mg/kgZnO组可以增加RNA聚合酶、DNA聚合酶和tRNA合成酶等的活性，促进胸腺和脾脏发育成熟；同时，血浆中IgG浓度和T淋巴细胞转化率提高，改善了机体免疫力。以上研究均表明，日粮中添加ZnO可以缓解断奶仔猪炎症反应，提高机体抗氧化和免疫性能。

2.4 ZnO的抑菌作用

早期断奶后，仔猪肠道微生物菌群失衡，同时免疫系统尚未发育完全，大肠杆菌等致病菌易在仔猪肠道内争夺粘附位点，成为优势菌群，导致仔猪发生病原性腹泻。而在大部分研究中关于加入ZnO后对仔猪肠道健康的作用机制，是ZnO在肠道内产生活性氧簇（Reactive Oxygen Species, ROS），ROS能够造成肠道细菌细胞脂膜的氧化，改变细菌生物膜的组成，从而减弱病原菌对肠道细胞的黏附作用^[27]。Xia等^[28]通过对180只杂交断奶仔猪进行纳米ZnO和高剂量ZnO的替换试验，16SrRNA基因测序分析结果表明，日粮中添加纳米ZnO和高剂量药理ZnO均增加了回肠链球菌、乳酸菌等的丰富度和多样性，同时降低了盲肠和结肠的颤螺菌属和普氏菌属多样性，改善断奶仔猪肠道菌群和调节炎症反应，有效降低了断奶仔猪的腹泻率。Yu等^[29]饲喂断奶仔猪高剂量ZnO（3000 mg/kg）或抗生素（300 mg/kg金霉素和60 mg/kg硫酸粘杆菌素），对比回肠和结肠的微生物群落，研究结果显示，日粮中添加高剂量ZnO和抗生素均降低了条件致病菌的相对丰度，肠道细菌的丰度增加；添加高锌日粮组显著改善了结肠中广生菌门和甲烷杆菌属组成，甲烷代谢富集程度更高；作为肠道的能量源，增加了回肠消化系统的微生物区系多样性，提高了回肠中转运体通路富集量。综上，ZnO能够通过改善肠道菌群平衡，减少细菌在肠道黏膜上的黏附，增加微生物区系丰度，从而降低断奶仔猪腹泻率，提高仔猪生产性能。

3 高剂量ZnO弊端

ZnO作为动物获得必需微量元素Zn的主要来源，以及其良好的促生长作用而被广泛应用于畜牧业，特别是被应用于断奶仔猪饲料中预防仔猪腹泻和提高生长性能。自1989年首次提出高剂量ZnO（2500 mg/kg）具有减缓断奶仔猪应激，提高免疫力以来，在随后的近三十年里，大量研究报道得出相似的结论^[30]。然而日粮中添加ZnO对动物和环境的影响逐渐显露，长期饲喂高剂量ZnO已经超过了动物的生理需求，甚至会抑制仔猪生长；同时，因氧化锌在动物体内的低消化率易引起环境污染等问题^[31]。

3.1 生长抑制作用

短期添加高剂量ZnO可提高断奶仔猪的日采食量和日增重，降低料肉比和仔猪腹泻率，但饲粮中长期添加高锌会对仔猪的生长发育造成影响，甚至会抑制仔猪的生长，出现采食量下降、皮肤苍白和被毛粗乱卷曲等现象^[32]。高剂量ZnO进入仔猪肠道，短期内能够维持肠黏膜上皮细胞的通透性，减缓仔猪采食固体饲料和断奶应激造成的肠黏膜通透性增加；长时间饲喂高剂量的ZnO则会使胃液pH值升高，消化吸收功能下降，肠黏膜上皮细胞严重脱水^[33]。陈亮等^[34]长期给断奶仔猪饲喂3000 mg/kg的高锌日粮，探究对断奶仔猪免疫机能的影响发现，断奶后42 d和70 d，仔猪的白细胞吞噬率、T淋巴细胞转化率和血清IgG、IgA水平显著下降，机体的免疫机能减退，易感染疾病。而锌对肠道内有害菌和有益菌均有抑制作用，长期使用后停止使用时，病原菌比有益菌更容易在肠道内定植，从而诱发肠道菌群紊乱，导致腹泻发生，对仔猪后期生长产生不良影响^[35]。何学谦等^[36]给40头28日龄断奶仔猪饲喂3000 mg/kg的高锌日粮，进行为期2个月的关于高锌对断奶仔猪后期生长性能和腹泻率的影响时发现，给28日龄断奶仔猪连续饲喂4周的高锌日粮后，将显著降低生长后期日增重和饲料利用率。

3.2 抑制铜和铁吸收

长期饲喂高锌日粮会引起动物体中毒，锌和铜、铁之间存在复杂的拮抗作用，任何一种元素在日粮中含量的改变都可能会影响其他元素的吸收和转化。研究认为，锌和铜在肠道内竞争相同键位和共同的代谢渠道，过量的锌离子螯合物更容易被猪吸收，导致铜离子在争夺代谢渠道中处于劣势^[37]。丁小玲等^[38]研究高锌日粮对断奶仔猪血清及组织中铜、铁和锌沉积的影响时发现，高锌日粮能够显著提高断奶仔猪肝、肾、脑和血清中锌的含量，极显著降低仔猪血清铜和心、胸腺铜以及脾脏内铁的水平。机体对Cu²⁺、Fe²⁺吸收减少，从而影响血红素的合成，最终导致血红蛋白合成减少，出现贫血，影响仔猪生长性能。动物体内微量元素之间并不是简单的协同或拮抗作用，有学者认为，各微量元素间存在一定的相关性，添加水平接近平衡才能维持机体正常机能。

3.3 对环境的污染

仔猪能够自动调节ZnO的吸收和排泄来维持体内锌的稳定，且对ZnO的吸收和利用是有限的，无机锌在动物体内生物利用率极低，大量未被消化吸收的锌随粪便排出体外。如表2所示，研究者调查了19个规模化猪场饲料及粪便中ZnO的含量^[39]，调查结果显示17个猪场的断奶仔猪粪便中锌含量显著高于饲料中的锌含量。研究发现日粮中添加2500 mg/kg ZnO，则有95%以上的ZnO不能被机体利用而随粪便排出体外^[40]，这些含高剂量ZnO的粪便被当做肥料进入土壤，长期蓄积可产生重金属毒性^[41]，对土壤中的微生物及周围植物的生长产生毒害作用；此外，大量新渗入土壤内，还可能造成土壤板结及污染地下水等现象，使土壤不可再耕^[42]。

4 新型ZnO的利用

长期使用高剂量锌具有诸多弊端，世界各国已相继开始限制高剂量ZnO的使用并研发新的绿色无害锌产品作为添加剂。欧盟在2017年正式决定在未来的5年内全面禁止高剂量ZnO在仔猪上的使用；我国也于2018年7月起正式施行新版《饲料添加剂安全使用规范》^[43-44]，规定仔猪（≦25 kg）饲料中锌元素的最高限量为110 mg/kg，但在仔猪断奶后前两周特定阶段，允许使用ZnO至1600 mg/kg。因此，如何保证断奶仔猪良好的生长性能，同时避免使用高锌所带来的负面影响已成为研究的热点。

近年来，高剂量ZnO的替代品（如：纳米ZnO、碱式氯化锌、粘土矿负载ZnO、包膜ZnO等）陆续被开发（如表3所示），其中纳米ZnO已被广泛研究，在仔猪抗腹泻及促生长方面效果良好^[45]，但是仍然存在不足，如纳米ZnO具有剂量和时间依赖的细胞毒性，造成机体氧化应激、细胞膜损伤、氧化DNA损伤等^[46]。相同剂量下，纳米ZnO被证明比ZnO更具毒性^[47]，纳米ZnO倾向于在肝脏组织中积累，给肝脏组织造成损害^[48]。同时它昂贵的价格，也成为在畜牧行业被制约的一个重要因素。

碱式氯化锌和粘土矿负载ZnO在仔猪上的应用也表现出良好的肠道保健和促生长效果^{[49, 50]}，但其添加量碱式氯化锌至少要1500 mg/kg，粘土矿负载ZnO至少要500～900 mg/kg才能有效^{[51, 52]}，远高于断奶仔猪的生理需要量，同样存在高剂量效应。

包膜ZnO采用包被或者缓释技术，增强ZnO在胃酸环境下的稳定性，使ZnO避免被胃酸中和生成Zn²⁺，同时又能保证其在肠道内的正常释放，可减少ZnO的剂量，保证将足量的ZnO送至肠道，起到抗腹泻促生长的作用。Song等^[53]研究结果表明，断奶仔猪饲粮中添加100 mg/kg包膜ZnO和2400 mg/kg ZnO对于缓解ETEC感染引起的生长腹泻和肠道形态学变化同样有效；Cho等^[54]饲喂断奶仔猪200 mg/kg包膜ZnO和添加3000 mg/kg的ZnO在提高仔猪生长速度、防腹泻方面效果相似，且包膜ZnO组显著降低了粪便中ZnO的含量，减少对环境的污染。包膜ZnO用量远远小于ZnO，能够避免使用高剂量ZnO带来的诸多副作用，同时又能保证符合国家相关法规的要求，而且在实际生产应用中价格低廉，具有被广泛推广的价值。但包膜ZnO同样存在稳定性差和释放效果不明显等不足之处^[55]。因此，新型ZnO的使用还有待进一步研究和验证。

5 小结和展望

综上所述，添加到日粮中的ZnO一部分被胃酸分解成Zn²⁺，主要发挥锌的营养功能，另一部分以ZnO本身的形式进入肠道，能够抑制肠黏膜通透性的增加，缓解断奶应激和固体饲料对仔猪肠黏膜屏障的损伤；从而改善肠道形态，提高消化酶的分泌；同时能够抑制仔猪肠道内有害菌群的生长，减少细菌在胃壁和肠道黏膜上的黏附，改善肠道微生态环境，增加微生物区系丰度；此外，还能够减少肠道炎症反应，提高机体免疫力，有效缓解早期断奶给仔猪肠道带来的不利影响，促进仔猪生长。然而高剂量ZnO因弊端明显被限量使用，在我国对畜牧业进行禁抗限锌的大趋势下，新型ZnO及其他高锌替代品的研发刻不容缓。包被氧化锌因其应用价值较高值得进一步研究，同时已有研究发现包被纳米ZnO和黏土类矿物负载纳米ZnO具有廉价和低量高效作用。未来研制出更加环保的锌类添加剂已成为动物营养界的热点。

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表1 添加不同水平的氧化锌对断奶仔猪的影响

Table 1 Effect of added different levels of zinc oxide on weaned piglets

表2 不同规模化猪场断奶仔猪的饲料和粪便中ZnO的含量（数据来源：周鑫等，2017）

Table 2 Concentrations of zinc in swine feeds and feces