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药物临床试验数据现场核查介绍与实例分析

摘要：本文介绍了自国家食品药品监督管理总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》以来，我国临床试验数据核查的开展情况、核查工作、程序以及核查标准，并针对某院肿瘤专业接受国家局现场数据核查不合格问题进行汇总分析。

关键词：临床试验；数据核查；核查要点；实例分析

2015-07-22，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号），按照党中央、国务院“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，确保广大人民群众饮食用药安全”的要求，对1622个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。

2015 年 8 月 25 日，国家食品药品监督管理总局发布《关于药物临床试验数据自查情况的公告》（2015 年第 169 号），有 1094 个品种提交了自查资料。国家食品药品监督管理总局将对所涉及到的药物临床试验机构（以下简称临床试验机构）和合同研究组织（CRO）进行核查。（1）承接人体生物等效性试验和 I 期临床试验的临床试验机构 82 家。（2）承接 II、III 期药物临床试验的临床试验机构 383 家。（3）承接临床试验的 CRO 126 家。（4）CFDA对自查资料：涉及的临床试验机构和CRO将进行临床试验数据核查，发现存在真实性问题的临床试验机构和CRO，按照2015年第117号公告的要求进行处理。CFDA并对其以前完成的全部药物临床试验数据进行追查。发现已批准生产或者进口品种药物临床试验存在弄虚作假的，吊销生产企业的药品批准文号，吊销药物临床试验机构的资格，追究直接责任人和有关人员的责任。（5）在CFDA核查前，临床试验机构或CRO应主动开展自查，发现存在不真实问题的，应主动将情况报告CFDA药品化妆品注册管理司，并督促申请人主动退回申请，CFDA公布退回的申请人和品种名单，不予核查及立案调查。

一、临床试验数据核查开展情况

2017-07-21，国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心发布的《药物临床试验数据核查阶段性报告》（2015年7月~2017年6月）报告显示，截至今年6月底，总局共发布7期公告，决定对2033个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。其中，申请人主动撤回的注册申请1316个，占64.7%；申请减免临床试验等不需要核查的注册申请258个，占12.7%。在已核查的313个药品注册申请中，有38个注册申请的临床试验数据涉嫌数据造假，其中新药注册申请16个、仿制药注册申请17个、进口药注册申请5个。总局已发布公告，对其中30个注册申请作出不予批准的决定，并对其中涉嫌数据造假的11个临床试验机构及合同研究组织(CRO)予以立案调查。

二、药物临床试验数据核查工作程序

第一、根据CFDA药品审评中心的审评进度和评价需求，确定核查品种并在网上公示。第二、对于公示期未提出撤回的品种组织现场核查。第三、召开专家审评会，形成专家会审意见。第四、召开沟通会，将核查意见向注册申请人和主要研究者反馈和沟通。第五、形成明确的核查意见，转药品审评中心进行综合审评。

三、药物临床试验数据现场核查准备

1、国家局发布现场核查公告，选择现场核查中心，关注组长单位、入选受试者较多及不良事件较多的中心是重点核查。2、检查前项目培训会，要求研究者熟悉方案及主管受试者。3、接待准备：接送核查员、住宿饮食安排、会场安排。4、资料准备：准备启动会幻灯片、病案室调取原始病历（电子版或纸质版）、开通查询权限（门诊系统）等。5、资料准备：准备启动会幻灯片、病案室调取原始病历（电子版或纸质版）、开通查询权限（门诊系统）等。6、现场核查会场准备：研究者文件夹、受试者原始资料（包括胶片）。7、人员准备：PI（在广州，随时可以当面沟通）、COI（协调研究者，核查的期间全天陪同）、其他研究者（保持开机，随时联系可以解答问题）、主管项目研究护士及研究护士组长、研究助理（负责填EDC的研究助理或者CRC）。8、主管CRA、申办方团队：项目经理、项目支持团队、申办方方案相关负责人等。

四、药物临床试验数据现场核查流程：

1、首次会议，由研究者简单介绍方案，研究进展情况，sae情况以及自查发现的问题。

2、原始数据审核，需询问研究参与人员。主要核查：研究者文件夹、伦理委员会原始文件、受试者原始数据， HIS溯源、EDC 数据核对、临床试验中心现场设施巡查等。

3、总结会议：汇报缺陷项、澄清问题，讨论相关缺陷，解释问题关注点。

4、回复核查报告和整改跟进。

五、药物临床试验数据现场核查注意问题：核查要点：1、关注真实性问题，关注数据造假的重大问题。2、关注自查报告中的问题或异常数据。3、关注统计分析以及总结报告数据与原始记录及数据库的一致性；关注数据锁定后是否有修改以及修改说明等。4、记录未上报伦理委员会的方案违背为不合格问题。5、缺失核查资料记录为不合格问题。6、所答即所问，对核查员提出的不确定问题要谨慎回答。

六、某院接受三个国家局项目核查项目问题汇总：

（一）记录不完善：研究者汇总了所有核查问题，其中最多的关于记录方面的问题。临床研究有这样一句话“没有记录就没有发生”，记录完整对整个临床试验数据质量保证起至关重要的作用。实例分析如下：

NO1.备注说明记录不完善。入排标准不符合。某研究排除标准：因复发和/或转移性NSCLC接受过化疗。某受试者入组前进行胸腔灌注顺铂，符合排除标准。故核查员考虑为不符合入排标准。

分析：现场核查解释期内口头解释与申办方沟通顺铂治疗不属于全身化疗，但没有找到与申办回复的邮件。在后续纸质回复国家局时找到02受试者最先出现这个问题的邮件。

整改措施：本中心统一在受试者外院资料提示不符合的位置进行备注，备注具体与申办方沟通的时间。还可以将研究期间所有沟通邮件打印出来，装订成册，方便查阅。

NO.2:不良事件漏记：某受试者在签署知情之后，应用研究药物治疗前出现的不良事件记录为AE，但EDC没有录入，故出现了AE漏记。

分析：由于申办方EDC要求服用研究药物之后出现的不良事件的才能在EDC录入，且只有质疑，没有填写说明。

整改措施：此为记录不完善的例子。请申办方出具填表说明。

NO.3:不良事件漏记：某受试者随机前尿酸结果正常，入组后持续升高，最高尿酸结果为572umol/L（89-357 umol/L），研究者均判断为无临床意义，未纳入不良事件。

分析：研究者判断尿酸升高无临床意义，需要在原始病历中进行说明判断的原因。

整改措施：此为记录不完善的例子。

NO.4合并药物漏记：某受试者研究期间在外院住院，回访时带回复印的出院小结及长期临时医嘱，出院带药提示“人参南五味子糖浆10mL po tid 4天、养阴润肺糖浆10mL po tid 3天，十一味参黄芪胶囊1.65g pot id 14天”未记录为合并药物。

分析：研究者已经向患者说明这些药物为禁用药并且向患者确认了这些药物实际并未使用，故未记录为合并用药。研究者未在病历中说明患者实际未服用这一情况。

整改措施：与受试者口头确认的信息在相应的位置进行记录。

NO.5原始病历未记录。某受试者于2011年9月28日经研究医生确认为PD（疾病进展），按照方案规定应于PD（疾病进展）后4-6周行肿瘤评估（以CT为评估依据），但实际CT检查超窗，时间为2012年1月5日。

分析：研究中心确认受试者因AE不能返院，未在病历中记录。

整改措施：研究者需及时记录受试者在研究期间的不良事件。

汇总整改措施：

1、针对入排标准中任何不符合方案内容的都需备注说明

2、与申办方沟通邮件打印成册保存方便查阅

3、研究者针对AE的非常规判断需备注说明

4、与受试者口头确认信息需要备注说明

5、受试者任何病情变化及时记录研究病历中

（二）、工作疏忽：临床试验数据中大部分都是通过研究者记录的，临床工作中避免不了发生工作疏漏，国家局现场核查发现的问题汇总如下：

NO.1AE记录不完善。某受试者在2012.2.23访视时发生不良事件：皮疹2度（记录不够完善。但随访表中体格检查皮肤状态记录为正常。

NO.2 AE漏记：患者肺癌存在胸腔积液，入组后加重进行胸腔穿刺引流，应记录为AE。

NO.3：常见的AE漏记：某受试者2012年2月2日生化检查异常，医生判断为1度AE，但未报AE。某受试者在原始资料记录AE，但是EDC上未记录。

NO.4：漏记合并药物：012号受试者2015年7月16日主管医生门诊开呋塞米片；2015年7月17日主管医生门诊开具头孢呋辛钠针，艾司唑仑片，漏记录合并药物。

NO.5各种表格漏记或记录有有误：（1）某受试者病情进展后血液标本采集时间是2012年12月28日，记录寄送时间是2014年5月26日，方案规定-20°C条件可储存至4周寄送，-70°C条件可储存至3个月寄送，根据温度记录，2012年12月28日冰箱温度为-69°C

（三）、严重不良事件是在所有检查中必查的项目，现汇总Sae情况如下：

1、SAE迟报：某受试者（C1D1日期 2014年6月20日，末次服药日期2014年8月17日）,2014年8月21日入本院“手术切除右乳房下肿物”，8月26日“患者伤口愈合不良，转整形外科继续治疗”，9月30日伤口愈合良好出院。研究者于2017年8月9日上报SAE（延长住院时间，与试验药物无关）。