膳食诱导的炎症与脑血管疾病

汪玲¹ 胡挺¹ 赵娜娜¹ 彭敏¹ 徐格林¹

作者单位：¹210002 南京大学医学院附属金陵医院（南京军区南京总医院）神经内科

【摘要】膳食成分被证实能够影响人体内多种炎症标记物的浓度，长期的促炎饮食可使人体处于一种慢性低度炎症水平的状态，而膳食诱导的慢性低度炎症被认为是多种慢性疾病如动脉粥样硬化、糖尿病、心脑血管疾病等潜在的病理生理学机制。多种膳食成分被证实能通过介导体内的炎症机制来影响动脉粥样硬化的形成和发展过程，从而影响心脑血管疾病的发生和发展。为了对整体饮食模式的炎症特性进行定性和定量，研究者们提出了膳食炎症指数（Dietary Inflammatory Index DII ）的概念，为进一步评估膳食炎症对慢性疾病的影响提供了可靠的工具。

【关键词】膳食；膳食炎症指数；动脉粥样硬化；慢性炎症；心脑血管疾病

【Abstract】Dietary components have been confirmed to affect the level of circulating inflammatory markers, long-term pro-inflammatory diet can put the body in a state of chronic low grade inflammation. Diet-induced inflammation is considered to be the pathophysiological mechanism of many chronic diseases. Several studies have reported foods/nutrition can influence the formation and development of atherosclerosis by mediating inflammatory pathway. Dietary inflammatory index score (DII) is a novel tool to qualitative and quantitative the inflammatory property of foods/nutrition, provided convenience and possibility for further researches.

【Keywords】Dietary; Dietary inflammatory index; Atherosclerosis; Chronic inflammation; Cerebrovascular diseases  

炎症是多种慢性疾病的潜在的病理生理学机制，可进一步细分为急性炎症和慢性炎症。两类炎症的特性存在显著的差异，它们所涉及到的疾病也各不相同。而与慢性疾病如糖尿病^[1]、动脉粥样硬化^[2]，心脑血管疾病^[3]等联系最为密切的是慢性低度炎症。慢性低度炎症的特点是循环内的炎症标记物如C反应蛋白、白介素6、和肿瘤坏死因子等轻度升高。

影响人体慢性低度炎症水平的因素有很多，可分为非饮食的因素和饮食因素。非膳食因素包括：年龄、体育锻炼、体脂的分布、性别、基因、吸烟情况和胃肠道的菌群^[4]。大量营养学的研究表明，膳食因素在对慢性低度炎症的调节中起到重要的作用^{[4, 5]}，且膳食对体内炎症水平的影响是具有两面性的即有抗炎性和促炎性之分，既往大量的研究已经对具体食物以及营养元素的炎症特性做了分析。

膳食与炎症的关系

既往研究证实，多种膳食成分均会对体内的炎症水平产生影响。大量摄入含糖类和淀粉食物可导致体内促炎标记物C反应蛋白、IL-6水平的升高，增加细胞粘附分子的表达^[6]，其中涉及到的机制是膳食中的糖给线粒体活动提供了基质，促进体内的细胞的呼吸运动，增加超氧离子的产生^[7]。膳食结构中糖负荷较高以及摄入较多相对血糖指数高的食物会增加心脑血管疾病的发病风险^[8]。血糖指数是反应特定食物升高血糖的能力，而这一指数也发现与体内超敏C反应蛋白（hs-CRP）的升高存在一定的联系^[9]。

膳食纤维与体内炎症标记物之间的关系也得到了广泛的关注，研究结论较一致的表明膳食纤维也具有一定的抗炎特性，有研究报道，每日摄入3-8g的膳食纤维可显著降低血液内CRP的浓度^[10]。无论是可溶性还是不可溶性的膳食纤维，较高的摄入均能够显著的降低体内多种炎症标记物的浓度如hs-CRP、白介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）^{[10, 11]}，膳食纤维的抗炎作用被认为与其对血糖的调控作用有关^[12]。

脂肪组织是体内炎症因子的主要来源，且脂肪组织的分布对体内炎症也有重要的联系，相较于皮下脂肪，内脏脂肪产生炎症介质的能力更强^[4]，多项研究证实膳食中摄入的饱和脂肪酸能够显著的提高血清中hs-CRP的浓度^{[13, 14]}。Harvard Nurses Health Study 表明反式脂肪酸的摄入与体内可溶性肿瘤坏死因子受体1和2呈正相关，并且在身体质量指数（BMI）较高的女性中，反式脂肪酸的摄入与体内白介素6和hs-CRP的浓度呈正相关^{[15, 16]}。而膳食中不饱和脂肪酸的含量与血清内hs-CRP的浓度呈反比^[17]。如ω-3不饱和脂肪酸的摄入能显著降低循环内白介素-6和金属基质蛋白酶-3（MMP-3）的含量，细胞膜内二十五碳五烯酸（EPA）和二十六碳五烯酸（DHA）的含量与体内白介素6和hs-CRP的含量呈负相关^[17-19]。

食物中的微量元素如铁和镁也会对人体的炎症水平产生影响 ，人体内的铁离子过多或者过少均会对体内的炎症水平产生不利作用 ^[20]，有流行病学研究表明体内游离铁离子过多，会增加2型糖尿病、动脉粥样硬化和冠心病的发病风险^[21]，这与铁在体内参与氧化还原反应，增加体内活性氧、和炎症标记物的产生有关^[22]。镁的摄入量也与体内的炎症标记无之间存在一定的负相关^[23]，镁是体内多种酶促反应的辅助因子，体内缺乏镁会导致炎症反应和细胞内皮功能的失调，进而影响高血压、糖尿病、心脑血管疾病的发病率^[24-26]。

一些具抗氧化作用的维生素，如维生素C、维生素E、和胡萝卜素也被证实与体内的慢性炎症水平有一定的相关性^[27-29]。膳食中维生素主要来源于水果和蔬菜较多的摄入与体内众多的炎症标记物浓度存在负相关^{[30, 31]}。膳食中的黄酮类物质也能对体内的炎症水平产生一定的影响^{[32, 33]}。

由于日常生活中食物不会以单个的形式摄入，故营养学的研究逐渐由对单个食物以及营养元素研究转向整体膳食模式。地中海饮食是一种被人们广为熟知的健康饮食模式，这种饮食模式的特点是较多的摄入绿叶蔬菜、新鲜水果、谷物、豆类、坚果，较少的摄入乳制品，哺乳类动物的红肉，较多的食用橄榄油。研究表明对传统地中海饮食的依从性越高能显著的降低总体死亡率，心脑血管疾病发病风险、延缓颈动脉粥样硬化斑块的发展^{[34, 35]}。而地中海饮食模式对心脑血管保护作用，可能与整体膳食模式的抗炎特性有关，既往多项研究表明，对地中海饮食模式的依从性与体内炎症标记物浓度之间存在显著的负相关^{[36, 37]}。而以肉食为基础的西方饮食模式被报道与体内炎症标记物的升高有关.

表1营养元素的炎症特性及其对体内炎症介质的影响

膳食炎症指数

膳食成分对人体炎症水平的影响已经得到证实，研究者们进一步探究不同膳食成分的炎症特性并且尝试对其进行量化。日常的饮食模式是由多种膳食成分组成，为了能对整体饮食模式的炎症特性进行定性和定量，以便比较不同个体整体饮食模式炎症水平的差异，以及这种差异是否会对慢性疾病的发生发展产生影响。有学者于2009年由首次提出膳食炎症指数的概念（Diet inflammatory index DII），并且在2014年对这一指数的运算过程进行了优化^{[38, 39]}。总共回顾分析了1943篇报道不同膳食营养元素炎症特性的文章，经过系统的分析运算，得到了45种食物以及营养元素的膳食炎症指数，这项指数反映了45种营养元素对体内6种炎症标记物的影响。这一指数将每一食物、营养元素按照其炎症特性以及大小赋予特定的数值，范围是从-1-+1之间，正值代表该食物具有促炎性（显著升高体内的白介素1β、白介素6、肿瘤坏死因子α、C反应蛋白；显著降低体内的白介素4、白介素10），“0”则代表食物或营养元素对炎症无作用，负值代表食物抗炎的特性（显著降低体内的白介素1β、白介素6、肿瘤坏死因子α、C反应蛋白；升高体内的白介素4、白介素10），绝对值的大小则反应了炎症特性的大小。

膳食炎症指数的提出不仅可以评估整体膳食模式的炎症性质，还能对炎症的大小进行较精确的量化，方便比较不同个体之间膳食炎症的差异，以及这样的差异对个体健康水平的影响。自其提出以来便被广泛应用于各领域的研究，使人们能够更深入的了解饮食诱导的慢性低度炎症对慢性疾病的影响。

膳食炎症指数的应用

膳食炎症指数为研究者们了解饮食的特性，进一步探究膳食炎症对各种慢性疾病发病率、死亡率的影响提供了很好的工具，使人们对慢性疾病的预防有了更加具体和深入的了解。

一些研究利用膳食炎症指数来评估人体的慢性低度炎症水平，研究结果显示，促炎的饮食模式与体内HS-CRP、IL-6、TNF-α之间存在正相关^[40-43]。研究还发现饮食诱导的炎症不仅影响体内炎症标记物的浓度，它对端粒的长度也有一定的影响作用^[44]，端粒是染色体末端的重复片段，它能够阻止染色体的有害重组和退化，并且与人类的寿命和一些年龄相关的慢性疾病有关^[45]。既往有研究表明膳食营养与生活方式的改变可影响端粒的长度^{[46, 47]}，膳食对端粒长度的影响可能是通过改变体内氧化应激水平来实现^[48]，在女性群体中多种维生素的使用与体内较长的端粒长度有关^{[45, 49]}，对地中海饮食的依从性也被证实与体内端粒长度存在正相关^{[50, 51]}。在心脑血管疾病的高危人群中，促炎饮食不仅与较短的端粒长度有关，还能够显著的加速端粒缩短的速度，其风险是抗炎组饮食的2倍^[44]。

系统的慢性低度炎症是代谢综合症和2型糖尿病的危险因素，一些研究发现在代谢综合征和2型糖尿病的人群体内一些炎症因子的浓度较正常对照组有所升高^[52]。近年来研究者们开始利用膳食炎症指数来探究膳食诱导的炎症与代谢综合症之间的联系，目前的研究结论仍不一致。有研究显示在男性群体中饮食的促炎性与腰围的大小存在正相关，但与总体的代谢综合症之间的发生率未发现明显的联系^[53]。SU.VI.MAX是一项前瞻性研究，其结果表明较高的膳食炎症指数与代谢综合症的发病风险呈正相关，且促炎的饮食模式与较高的收缩压、血浆内较高的甘油三脂浓度和较低的高密度脂蛋白胆固醇浓度有关^[54]。与之前的的横断面观察研究相比，SU.VI.MAX研究收集的膳食数据更全面，纳入研究的人群更多，但目前仍需要更多的研究来证实代谢综合症与膳食炎症指数的关系。

促炎饮食可提高人体循环内的炎症标记物，使人体处于一种慢性低度炎症水平的状态，而这种慢性低度炎症被认为是多种慢性疾病的病理生理学机制。一项纳入了1363名既往无心脑血管病史的澳大利亚男性的前瞻性研究，数据来源于Geelong Osteoporosis Study，利用膳食频率问卷（Food Frequency Questionnaire, FFQ）收集膳食数据，总共纳入了74种食物和6种含酒精的饮料。经过5年的随访观察发现，促炎的饮食模式能提高5年的心脑血管疾病发病的风险，而单纯的高饱和脂肪酸饮食与5年心脑血管疾病的发病率之间无明显的联系^[55]。另一项相关研究提取了PREDIMED研究数据，总共纳入了7216名具有心脑血管疾病危险因素的参与者。利用具有137项食物频率的问卷收集膳食资料，终点的心脑血管事件包括心肌梗死、脑梗死、心源性和其它疾病导致的死亡，随访时间为4.5年。结果显示较高的膳食炎症指数所代表的促炎性的饮食模式与较高的心脑血管疾病的发病率有关^[56]。另一项纳入了18794名西班牙接受过大学教育的中年人大型前瞻性队列研究（SUN），136项条目的膳食频率问卷被用来收集参与者的膳食信息，终点心血管事件包括心血管性的死亡、非致死性的急性冠脉综合症（ST段抬高型心肌梗死，非ST段抬高型心肌梗死）、非致死性的卒中，随访时间的中位数为8.9年。结果显示促炎的饮食能显著提高心脑血管事件的发生风险。目前的研究结果较一致的表明促炎的膳食模式（即较高的膳食炎症指数）与心脑血管疾病的发病率之间存在正相关。

除与心脑血管疾病的发病率有关，膳食炎症指数还被用于预测肿瘤的发病率和死亡率。慢性炎症在肿瘤的发病中也发挥着重要的作用，尤其是对结直肠癌的作用更加明显^[57-59]。膳食炎症指数与结直肠癌的发病风险在不同人群中已经得到有效的验证，结果一致显示促炎性的饮食能显著提高结直肠癌的患病风险。除了结直肠癌，膳食炎症还被用于其它各种肿瘤性疾病的研究，如食管癌、乳腺癌、前列腺癌等^[60-63]，促炎的饮食不仅与肿瘤高发病率有关，膳食炎症指数还被报道可作为接受手术治疗的结直肠癌患者住院较长的预测指标。以下表2总结了膳食炎症指数用于肿瘤发病风险之间的关系。

表2膳食炎症指数预测肿瘤发病率的研究

4、膳食炎症指数未来的发展方向

（1）由地中海饮食评分的应用联想到膳食炎症指数可能的应用领域

膳食炎症指数被证实可用评估量化膳食的炎症特性以及大小，并且可作为预测多种慢性疾病发病风险的因素。在营养学的研究中应用较为广泛的地中海饮食评分，主要用来评估整个饮食模式对地中海饮食模式的依从性。大量的研究表明高度依从于地中饮食模式（即较高的地中海饮食评分）能够降低心脑血管疾病的死亡率，延缓颈动脉粥样硬化的形成，降低卒中的发病率^{[35, 64-66]}。一项针对急性缺血性卒中患者的研究表明地中海饮食评分较低的患者更易患大动脉粥样硬化型卒中、入院时的症状更见严重，且出院时的预后更差^[67]。地中海饮食对体内炎症水平的影响可能是其与多种慢性性疾病尤其是动脉粥样硬化关系密切的潜在机制。一项针对345对双胞胎中年男性的研究显示对地中海饮食的依从性与体内IL-6浓度之间存在负相关，此研究在同卵双生和异卵双生的双胞胎之间进行排除了环境因素和基因的差异所造成的对地中海饮食评分和体内炎症水平的影响，故此研究结果能较好的反应对体内炎症水平的调节可能是地中海饮食模式影响心脑血管疾病的一项潜在机制^{[68, 69]}。已经有研究证实膳食炎症指数与地中海饮食评分之间存在着负相关，即膳食炎症指数代表的促炎饮食对应较低的地中海饮食评分所代表的非健康饮食模式^[70]。故根据以往研究的启发，我们能否猜想在缺血性卒中患者中，较高的膳食炎症指数是否与卒中的严重程度，预后以及分型有关呢？目前这一结论仍需要大量的临床研究来予以证实。

（2）由炎症对动脉粥样硬化斑块的影响联想到膳食炎症指数的应用

众所周知动脉粥样硬化是一种炎症性的疾病，它涉及到脂质的聚集和炎症细胞的浸润^[71]。动脉粥样硬化斑块的形成、发展、和并发症的产生等一系列的过程均有炎症因素贯穿其中。动脉粥样硬化斑块的形成起始于有害因素的刺激如高血压、高血脂、吸烟、高血糖等刺激白细胞粘附分子的分泌，进而促进单核细胞粘附与血管内皮，在趋化因子的作用下，单核细胞迁移到内膜下转化呈巨噬细胞摄入胆固醇脂蛋白后在内膜下沉积形成脂紋。在有害刺激的持续作用下，脂紋会不断的扩大。在斑块形成后，斑块上覆有一侧纤维帽，这一结构可维持斑块的稳定性，防止其破裂形成血栓。而氧化的低密度脂蛋白可促进纤维帽中平滑肌细胞的凋亡，并且可通过分解金属蛋白酶和结缔组织酶讲解其中的胶原蛋白，降低纤维帽的稳定性。在上述膳食影响炎症机制中有研究表明一些多不饱和脂肪酸在其抗炎的机制中有涉及到减少中性粒细胞和单核细胞表面粘附分子的表达，降低其趋化性，以及一些膳食营养成分如抗氧化的维生素（维生素C、维生素E）可降低体内的氧化应激，防止氧自由基的产生。这些机制可在预防动脉粥样形成过程中发挥重要作用。

已经较多的临床研究关注与体内炎症标记物与动脉粥样硬化斑块的研究。研究表明，有颈内动脉狭窄的患者体内炎症标记物（IL-6、纤维蛋白原、CRP）要显著高于对照组^[72]。而相对与一些侵入性的检查，体内炎症标记物能否作为判断动脉粥样硬化程度以及斑块性质的一项指标，对此多项临床研究对其进行了详细的探究和说明。

中性粒细胞和淋巴细胞百分比（NLR）这一项炎症指标，已经被证实对心脑血管疾病的发生和预后具有一定的预测作用，在疾病的急性期，相较于细胞计数的绝对值，NLR是更加稳定且精确的指标。而有研究也证实NLR对心脑血管疾病的影响可能也是通过影响动脉粥样硬化斑块的严重程度和斑块的性质来发挥作用^[73]。血浆肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）也被报道可用来预测冠状动脉粥样硬化的严重程度^{[74, 75]}。血小板与淋巴细胞的比值（PLR）是一项间接反应体内炎症程度的标记物，这一新提出的概念被认为与心脑血管疾病的不良预后之间存在一定的联系^{[76, 77]}。研究者们用这一炎症标记物来评估颈部动脉粥样硬化狭窄的程度和卒中的发病风险发现，在PLR较高的一组，颈动脉狭窄的发生率要显著高于对照组，且PLR与颈动脉狭窄程度呈正相关，研究还进一步表明PLR可作为预测颈动脉狭窄患者卒中发生风险的独立预测因素^[78]。以上的研究均显示炎症指标不仅可用于评估动脉粥样硬化性疾病的预后，严重程度，还与动脉的狭窄程度，以及粥样硬化斑块的性质^[73]、稳定性有关，而膳食对体内的炎症指标有着重要的影响作用，故膳食炎症指数能否作为预测动脉粥样硬化性疾病的另一项有效指标，目前尚需要研究加以证明。

表3 炎症标记物与动脉粥样硬化斑块之间的关系

+：研究证明具有相关性；-：相关研究未发现相关性

结论

膳食中多种营养成分能够对体内的炎症标记物浓度产生影响，膳食无疑是调节体内慢性炎症的关键因素。自膳食炎症指数的提出以来便得到较广泛的应用，它让我们对膳食的特性有了更深入的了解，在探究膳食炎症与慢性疾病的关系中发挥着至关重要的作用。研究者们为了解膳食模式的特性提出过很多膳食评分，如人们熟悉的地中海饮食评分，评分较高代表对地中海饮食模式的依从性越高，是一种健康的饮食模式，以及根据美国2005年膳食指南指定的健康饮食指数，DASH饮食等。这些饮食模式均被证实能有效的预防慢性疾病的发生，而膳食饮食炎症指数与这些膳食指数之间存在负相关，及健康的饮食模式意味着整体饮食模式倾向于抗炎。

慢性低度炎症长期作用于人体，危害广泛，不仅仅影响疾病的发病率，还影响疾病的严重程度和预后，而膳食炎症指数能否作为评估疾病临床特点的有效指标，还需大量的临床研究来证明。这一概念的提出，使人们对膳食里理解更加具体化，对疾病的预防更加贴近生活，预防的方法更加的具体。

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