以头痛为主要表现的Miller Fisher综合征1例及文献复习

龚金锋¹，蔡桂兰²，许春伶²，黄光¹，王瑞金²

（1.首都医科大学附属复兴医院神经内科研究生，北京，100038 2.首都医科大学附属北京友谊医院，北京，100050）

摘要：目的：通过对1例以头痛为主要临床表现的Miller Fisher综合征（Miller Fisher syndrome，MFS）患者的临床资料进行分析并结合文献复习，总结其特点，提高临床对该体征的认识。方法：对2018年4月我院收治的1例MFS患者进行回顾性分析，包括临床特点、脑脊液检查、影像学、病因及治疗等，并进行门诊随访。结果：患者为38岁女性，为剧烈头痛、眼眶周围痛伴视物成双起病，发病前1周有上呼吸道感染史。双侧眼外肌麻痹，下肢腱反射消失，双足袜套样浅感觉减退。头颅MRI正常，脑脊液检查提示蛋白-细胞分离，血清抗GQ1b抗体阳性。肌电图提示左侧胫后神经F波潜伏期延迟。经静脉丙种球蛋白（0.4g/kg/d，持续5d）、腺苷钴胺治疗后，患者症状迅速恢复。结论：MFS以眼肌麻痹、共济失调和反射减低/消失三联征为主要临床特征，非典型病例可以表现为单一的临床特征，如眼睑下垂或瞳孔散大，但以头痛为首发症状和主要表现者少见，考虑可能与抗体介导的三叉神经血管疼痛通路的影响有关。

关键词：头痛；Miller Fisher综合征；发病机制；文献复习

Miller Fisher综合征（MFS）是吉兰-巴雷综合征（Guillain  Barré Syndrom，GBS）的一种变异型，最初由Fisher^[1]于1956年描述为临床三联征：眼肌麻痹、共济失调和腱反射减低或消失。除了经典的三联征之外，还报道了MFS其他各种体征和症状^[2]。然而，头痛在MFS中是很罕见的。现报道首都医科大学附属北京友谊医院收治的一例以严重头痛为主要表现的MFS患者并复习相关文献，以期探讨MFS中头痛的发病机制，指导临床。

1. 资料和方法

1.1 一般资料：患者女性，38岁，主因“视物成双伴头痛、眼眶痛4天”于2018年4月4日入院。患者4天前（2018年4月1日）无明显诱因出现视物成双，伴剧烈持续头痛，位于前额和眶周，不伴畏光、畏声，无恶心或呕吐，自服止痛药无明显缓解。患者意识清楚，无肢体麻木、无力等症状。本次发病前1周有上呼吸道感染史。既往无头痛病史。神经系统查体：神志清楚，言语流利，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，左眼上视欠佳，左眼外展露白3mm，右眼外展露白2mm，双眼上视、下视、左视均有复视，双眼左视眼震（+）。双侧额纹对称，闭目有力。双足袜套样针刺觉减退。四肢肌力、肌张力正常，双侧膝腱反射消失，指鼻试验及跟膝胫试验稳准，双侧病理征（-），Romberg征（-）。辅助检查：头颅MRI及头颈部CTA正常，肌电图示左侧胫后神经F波潜伏期延迟。腰穿脑脊液检查：外观清亮透明，压力115mmH₂O，白细胞2.0×10⁶/L，蛋白质70.51mg/ml。血清抗GQ1b抗体阳性。临床诊断为非典型MFS。

1.2 治疗方法：给予静脉滴注丙种球蛋白0.4g/kg/d，持续5d。针对患者严重的头痛，应用散利痛、布洛芬等对症止痛及甘露醇脱水降颅压治疗。同时肌肉注射腺苷钴胺1.5mg，qd，持续14d。

2. 结果

    患者起初对散利痛、布洛芬、甘露醇效果不佳，头痛、眼眶痛无明显缓解。在开始应用丙种球蛋白后第5d，患者头痛症状较前缓解，间断发作，可用一般镇痛药控制。左眼上视恢复，双眼外展露白1mm，眼震消失。用药第11d（入院第14d），头痛明显缓解，可不用镇痛药。眼动基本恢复，仍有复视及下肢腱反射消失，予出院随访。2周后门诊随访，患者仅遗留轻微的复视和下肢腱反射稍低。

3. 讨论

   MFS由Fisher^[1]于1956年首次报道，2001年荷兰GBS共识专家组首次将其列为GBS的分类之一^[3]。MFS以共济失调、眼肌麻痹和反射减低或消失为特征。其他特征包括感觉异常、上睑下垂、瞳孔反射差、面部和四肢无力及排尿障碍等^[2]。疼痛在GBS中常见，出现在89％的患者中^[4]，但在MFS中较少见。在现有文献中已经报道过极少数出现初期头痛、复视和共济失调的典型MFS病例^[5-7]。头痛可以是轻微的，也可以是严重的，咳嗽可以加重头痛，据报道头痛在MFS中有更具体的眶周定位^[6]。头痛发作时间是可变的，可以发生在运动功能障碍出现之前、同时或之后。Fisher^[1]最初报道的3名患者中有2名伴有头痛，其中一名患者因咳嗽而头痛，另一名患者则在复视前一天出现严重的头痛，并且持续了数天，后来也被认为是由咳嗽所引起。在包括27例MFS病例系列中^[3]，6例（22％）报告在病情早期有疼痛，其中两例出现头痛。

在一些MFS及非典型MFS患者中头痛的发病机制尚不明确。目前认为有以下几种可能：中枢神经系统受累，颅内压增高，血清自身抗体激活三叉神经血管疼痛通路。

3.1 中枢神经系统受累

一些作者认为除了典型的外周神经系统受累外，MFS还可能累及中枢神经系统^[8]，这也可能指向中枢型三叉神经发生器，一旦触发，外周和中枢机制可能是造成持续性头痛的原因。虽然支持中枢神经系统受累的论点还存在争议^[9]，但在一些MFS患者的脑和脊髓MRI上看到的阳性病灶增加了中枢神经系统受累的可能性^[10,11]。本患者无中枢神经系统定位体征，头颅MRI也是正常的，故中枢神经系统受累不能很好解释头痛症状。

3.2 颅内压增高

自20世纪中期以来，医学文献中关于GBS合并视乳头水肿、脑脊液压力升高和脑积水的报道不断增多。这些患者中很多人的头痛是他们疾病的突出症状，这表明颅内血液和脑组织分布紊乱是GBS头痛的重要机制^[12]。这些临床症状在某些情况下可被认为是颅内压增高的继发表现。Mewashingh等^[6]报道了一例儿童MFS病例，在共济失调发生前3天出现头痛、呕吐和双侧第6对颅神经麻痹。在这个病例报告中，脑脊液开放压力为300mmH₂O，作者认为颅内压增高可能导致头痛。颅内压增高的原因可能是脑脊液蛋白浓度增加，减慢了蛛网膜颗粒的再吸收；另一种解释是脑组织中液体含量增加，脑活检标本显示神经细胞明显肿胀证实了这一观点^[13]。本患者无呕吐、视力下降等症状，腰穿脑脊液压力正常，颅内压增高所致的头痛亦可排除。

3.3 血清自身抗体激活三叉神经血管疼痛通路

MFS中头痛的另一种可能的解释是由于引起疾病过程的血清自身抗体激活三叉神经血管疼痛通路^[7]。神经节苷脂GQ1b和GT1a分布在位于支配眼外肌的颅神经副髓鞘中，但也存在于其他颅神经和背根神经节中^[14]。三叉神经根或高颈髓的抗体介导的损伤可以作为疼痛的外周发生器。Chiba等人^[15]的研究表明MFS患者不仅具有与GQ1b结合的IgG抗体，而且在少数患者（28名患者中的3名）血清中还发现针对GD3或GD1b活性的抗体。GD3和GD1b是所有12对颅神经以及背侧和腹侧神经根的主要神经节苷脂成分^[16]。头痛可能由GD3或GD1b的抗体引起，并且这些抗体在MFS患者中的低发生率可以解释为什么疼痛不常见。2007年，Friedman和Potts^[7]报道了一名确诊为MFS并表现为严重持续性头痛的成人患者，该病例报告中虽然未确定脑脊液开放压力，但脑MRI和脑脊液检查均正常，作者假设患者的头痛可能是由于存在针对GD3和GD1b的自身抗体。2018年David等人^[17]首次报道了一例以头痛为首发症状且血清抗GQ1b抗体阳性的急性眼肌麻痹（acute ophthalmoparesis，AO）患者，认为在患有头痛和不明原因AO的患者中应确定抗GQ1b抗体的存在。

在MFS发病后两周内用静脉滴注丙种球蛋白进行免疫治疗被证明是加速症状恢复的有效治疗方法，但不能有效地控制头痛^[18]。广泛选择的药物已用于治疗这种疼痛，包括非甾体类抗炎药（NSAID）、阿片类药物、皮质类固醇、抗惊厥药、三环类抗抑郁药和精神抑制药^[12]。加巴喷丁在慢性神经性疼痛的治疗中也已经有了明确的作用^[19]。

总之，MFS患者发生头痛的机制尚不明确。由于对神经节苷GD3和GD1b产生抗体而导致的颈感觉神经根脱髓鞘可能发生在少数患者身上，这些患者产生与MFS中常见的典型GQ1b抗体相结合的抗GD3或GD1b抗体^[7]。这种脱髓鞘可能起到激活三叉神经血管疼痛通路的作用，从而导致头痛。因此，临床上如果遇到MFS伴有严重头痛的患者，应尽早确定抗GQ1b抗体的存在。镇痛药及甘露醇（颅内压增高时）均是缓解头痛的可选方法，静脉滴注免疫球蛋白可加速症状的消退。

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