垂体腺瘤卒中的研究进展

        杨柳（第一作者），王宏勤（通讯作者）

          杨柳（山西医科大学第一医院神经外科，山西 太原 030000）

          王宏勤（山西医科大学第一医院神经外科，山西 太原 030000 ）

【摘要】 近年来随着科学技术进步推动医学发展，特别是CT、MRI的出现，包括一些临床表现不明显的亚临床垂体腺瘤卒中( Subclinical pituitary adenoma apoplexy , SPA A)在内的越来越多的垂体腺瘤卒中病人被发现，这也使得该病逐渐得到国内外学者的重视和研究。

【关键词】垂体腺瘤卒中；病因；发病机制；诊断；治疗；

垂体腺瘤卒中（pituitary apoplexy，PA）是指垂体腺瘤出血或梗死致占位体积突然增大导致的神经、内分泌功能恶化，以突发性头痛、视功能障碍、眼肌麻痹和意识状态改变为表现的一组急性临床综合征^[1]。卒中也可偶见于正常垂体和Rathke裂囊肿^[2]。该病最早于1898年由Bailey报道并描述相关症状，1950年由Brougham等对该病症总结整理后命名。在中枢神经系统肿瘤中，PA的发生率明显高于其他颅内肿瘤^[3]。目前有关PA的基础研究较少，发病机制不清，尚无统一的PA临床分型、诊断标准和治疗后的随机对照研究，急性期是否手术仍存在争议。本文对PA的现有研究进展进行简要综述，以期为PA的进一步研究提供思路。

1 流行病学特点 由于国内外PA尚无统一的临床诊断标准及各学者统计学方法的不同，PA的发病率报道差异较大。在Wilson的病例中，3%的垂体大腺瘤有卒中史；在另一组560例垂体腺瘤病例中，PA发生率高达17%（7%为明显症状，2%为轻微症状，8%为无症状）^[4]。以卒中作为首发症状的垂体腺瘤很常见^[5]。发病上男性多于女性，多于40-50岁期间发作^[6]，可能与年龄增长致血管硬化导致垂体微血管受损相关。

2 临床分型  PA分型国内外尚无统一标准，不同学者根据不同标准分型不同。国内王任直等^[7]依据出血速度、出血量及对周围重要结构的影响分不同为：爆发性垂体卒中（I型）;急性垂体卒中（II型）;亚急性垂体卒中（III型）;慢性垂体卒中（IV型）。张华楸等^[8]根据MRI上卒中发生的具体位置分为：中央型；周围型；不规则型和全瘤型，主要用于指导手术。国外学者Lubina等^[9]根据垂体腺瘤卒中后患者的临床表现不同分为急性型、亚急性型及寂静型。

3 发病诱因及危险因素  诱发垂体腺瘤卒中的因素很多，但大多数垂体腺瘤卒中的发生缺乏明确的诱因^[10]。目前国内外总结诱因可能为如下几方面：（1）颅脑损伤致脑灌注压下降引起垂体腺瘤低灌注^[11-12]；（2）凝血功能异常，如合并血液系统疾病如特发性血小板减少性紫癜，服用抗凝剂，应用肝素造成低凝状态^[13]；（3）心脏冠脉手术，腹主动脉瘤手术或大出血引起血压波动^[14-15]；（4）垂体放疗后由于血管改变引起垂体腺瘤卒中^[14,16]；（5）垂体激素功能试验^[17-18]；（6）多巴胺受体激动剂的使用服用溴隐亭或卡麦角林^[19]；（7）高血压、糖尿病导致的血管慢性损害^[11]。（8）长期高雌激素导致垂体充血^[20]。垂体腺瘤的大小、类型、患者的性别、病程均为垂体腺瘤卒中发生的危险因素，Zhu Xiaoming等^[10]通过对PA的危险因素进行回顾性临床研究发现性别男性）、无功能型垂体腺瘤和大型腺瘤均预示有更高的PA发生风险。

3 发病机制  关于PA的发病机制目前尚不清楚，国内外学者结合相关研究提出如下假设：（1）垂体腺瘤生长速度过快超过血供代偿引起缺血性梗死出血；（2）垂体腺瘤增长过快致体积增大压迫推挤垂体柄致鞍膈孔处造成狭窄，导致与垂体柄伴行的门脉系统受压，瘤细胞缺血梗塞后出血；（3）垂体腺瘤糖代谢需求量高，但血管生成受限，血管密度小，当全身糖浓度降低时，腺瘤细胞无法存活发生自发性卒中^[10]；（4）垂体腺瘤血管丰富,形成不规则血窦,血窦壁薄,肿瘤体积增大引起局部压力增高从而导致局部血管破裂出血。而关于PA发病机制在分子水平上的研究目前尚处在摸索阶段，具体发病机制需进一步大样本研究结果明确。

4 临床表现  垂体腺瘤卒中后的临床表现与卒中出血对正常垂体及其周围正常组织的压迫、破坏及出血后血液进入蛛网膜下腔导致脑膜刺激征相关。常见临床表现如下：（1）视力障碍为最常见的临床表现，包括眼外肌麻痹（单侧或双侧）和视野缺损，其中眼外肌麻痹（78%）比视觉通路障碍（52%-64%）常见^[21]。（2）精神状态减退：由颅内压升高或下丘脑受累导致，出现昏睡，恍惚甚至昏迷。（3）海绵窦受压导致静脉淤血和（或）海绵窦内结构受压，出现三叉神经症状、突眼、眼外肌麻痹，上睑下垂、颈动脉受压等^[22]。（4）卒中出血突破肿瘤包膜和蛛网膜进入视交叉池后出现恶心呕吐、脑膜刺激征。（5）下丘脑受累出现低血压、体温调节紊乱、尿崩等。（6）卒中致鞍上肿瘤体积迅速增大压迫三脑室出现急性脑积水，表现为昏睡，昏迷，大小便失禁等。

5 诊断  垂体瘤卒中主要表现为垂体出血、坏死和囊变，依据常见临床表现不足以明确诊断，临床上影像学检查是确诊必不可少的辅助手段。影像学表现与PA病程相关：早期以肿瘤梗塞后坏死和坏死后出血两种情况并存为主要特点，影像学上以出血为主要特征；后期出血吸收，影像学上以坏死为主要特征。因此PA在头颅CT及MRI上影像学特点与病程相关。相较MRI检查，CT能提供出血的直接征象，依据病程可分为三类：急性期，CT平扫可见鞍区高密度出血灶；亚急性期由于出血吸收改变，卒中表现为与正常垂体组织相似的等密度改变，无法与未出血的垂体腺瘤区分；慢性期由于出血坏死吸收及囊变形成，出血表现为等或低密度，易与鞍区囊肿混淆。MRI信号改变与出血的期龄相关，由于临床上大部分患者无法在出血急性期（＜3d）内完善MRI检查，故临床病人常见为亚急性期及慢性期MRI表现。亚急性期（3d-3w）T1和T2加权图均呈现均匀或不均匀高信号改变。慢性期（＞3w）坏死囊变表现为T1加权图低信号，T2加权图高信号或等高混杂信号，囊变表现多边缘光滑，其中坏死囊变区可在T1和T2加权图上出现液平，表现为上层高信号、下层低信号。增强扫描见垂体腺瘤多明显强化，陈旧出血与囊变坏死处不强化，部分囊壁可强化，周围实质部分可呈环形强化，可能由于其周边较多新生肉芽组织和毛细血管所致。此外，由于MRI比CT能提供更高的三维分辨率，更清晰的显露肿瘤的位置，与周围重要解剖结构的关系，更利于指导手术及治疗。经过大量研究发现MRI在PA的诊断意义上优于CT，但急性期首选检查为CT^[23]。当卒中出血破入蛛网膜下腔或鞍旁组织造成诊断困难，难以与其他血管疾病鉴别时，可选择MRA明确，必要时行DSA检查，腰椎穿刺术由于有引起颅内感染风险常不做首选。

6 治疗 垂体腺瘤卒中治疗方案依据患者临床症状表现不同有不同选择，主要分为保守对症治疗，手术治疗和放疗三种。

6.1 保守对症治疗 主要包括激素替代治疗，水电解质紊乱纠正，肝肾功能及神经内分泌功能的监测等。对于病人症状轻微，病情稳定，无意识改变，视力、视野受损症状在短期内有恢复者可选择保守治疗。PA后垂体功能受损，需迅速补充大剂量糖皮质激素，以缓解垂体功能受损后的皮质功能减退，同时可减轻卒中出血对鞍区其他结构如视神经、下丘脑的影响，增强机体应激能力。替代激素推荐氢化可的松50mg，Q4h^[24]。如果没有视野缺损，泌乳素瘤可以选择溴隐亭治疗。

6.2 手术 对于病人突然出现视野缩小，眼外肌麻痹，严重和（或）快速的视力下降，伴随意识改变者，常需要急诊手术。

6.2.1手术目的 主要为给鞍区重要结构如视神经、垂体、海绵窦及三脑室减压，获取肿瘤标本，通常不需要做到垂体腺瘤全切。

6.2.2手术时机 目前手术时机的选择存在争议，Bills DC^[25]等研究发现早期（＜1w）进行手术，眼外肌麻痹、视力和视野缺损的改善（分别为100%、88%和95%）均优于7d后手术，Mehmet等^[26]总结186例垂体卒中后发现入院24h内紧急手术与1w内手术视力恢复无差别，主张没必要24h内紧急手术。而TarunD.Singh等^[27]近期研究分析87例PA患者资料总结其治疗和预后发现早期手术、晚期手术和保守治疗患者的预后无显著差异。研究结果的差异可能与研究样本数量小，临床症状偏倚影响治疗方案选择等因素相关。

6.2.3 手术方式 主要包括经颅手术和经鼻蝶入路微创手术，其中经鼻蝶内镜微侵袭手术于1992年由Jankowski等首次报道后，由于操作方便快捷，损伤小，适应症广，手术并发症相对少等优点得到国内外大量学者的重视和支持。而经颅手术只在垂体腺瘤卒中血肿或腺瘤体积过大波及鞍上三脑室、鞍旁，甚至向前至前颅底或两侧至中颅窝时选择翼点或额底入路。近年来随着技术发展，3D神经内镜及神经导航在神经内镜经鼻蝶窦切除垂体腺瘤术中的应用，微侵袭手术理念的提出和发展，神经内镜下经鼻蝶手术方式将成为PA手术的首选。

6.3 放射治疗 放疗一般为手术术后及保守治疗效果不佳或术后肿瘤复发的辅助治疗。

7 展望  目前随着临床诊断技术、手术理念的进步、激素应用、对症支持治疗理念及护理水平的不断更新和发展，PA的治疗水平逐步提高，但针对PA的具体分型标准及依据标准进一步确定个体化治疗方案的确定仍需大量大样本的临床随机对照研究。对PA的发病原因在分子领域的研究尚少，在今后临床工作中利用垂体腺瘤的内在特点进一步研究可能开辟新的治疗方向，达到更小的创伤和更大的收益。PA的手术治疗主流治疗方式首选神经内窥镜下借助神经导航等高端设备手术切除。但针对急性期PA的治疗选择手术还是保守治疗尚存在争议无一致意见，治疗方案选择上难以避免临床症状偏倚对治疗方案选择的影响，具体治疗方案的选择尚需要进一步探讨研究。

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