永康地区正常妊娠妇女甲状腺功能指标参考范围的研究

金项果¹，李磊²

1.永康市妇幼保健院内分泌科，浙江 永康 321300；2.永康市妇幼保健院检验科，浙江 永康 321300

摘要：目的  建立永康市范围内正常孕妇妊娠各期甲状腺功能指标的参考范围。方法  收集2017年6月~12月在永康市妇幼保健院产检妊娠妇女为研究对象，经过筛选共纳入449名“标准人群”。采用全自动电化学发光免疫分析方法进行甲状腺功能7个项目的测定，并依测定数据统计分析得到各个项目的双侧95％医学参考值范围。结果  研究获得我院正常妊娠妇女各孕期甲状腺激素的参考范围如下：早孕期，TSH：0.04~4.14 μIU/ml，FT4：1.01~1.78 ng/dl，FT3: 2.52~4.31 pg/ml；中孕期，TSH：0.02~4.77 μIU/ml，FT4：0.85~1.71 ng/dl，FT3: 2.34~4.39 pg/ml；晚孕期，TSH：0.24~5.63 μIU/ml，FT4：0.74~1.30 ng/dl，FT3: 2.11~3.58 pg/ml。年龄对妊娠妇女甲状腺功能影响并不大。根据美国甲状腺协会推荐标准和本研究的参考范围诊断我院妊娠妇女亚临床甲减的患病率分别为17.59%和2.23%。结论  甲状腺激素在妊娠各期之间的差异有统计学意义，不同地区妊娠妇女甲状腺激素参考范围也存在差异，建立适合本地区的特异性甲状腺激素参考范围有助于妊娠期甲状腺疾病的诊疗。

关键词：妊娠；甲状腺功能；参考范围；电化学发光

Survey on the reference range for thyroid-ralated indicators in normal pregnant women in Yongkang area

Jin Xiangguo, Li Lei.

Yongkang Maternity and Children’s Hospital, Yongkang, Zhejiang, 321300, China

Abstract: Objective To establish the reference range of thyroid-related indicators in normal pregnant women in Yongkang area. Methods A total of 449 pregnant women were collected in Yongkang maternity and children’s hospital from June to December 2017. Seven thyroid-related indicators were measured by electrochemiluminescence immunoassay. To establish their two-sided reference range. Results The reference range of thyroid-related indicators during pregnancy in normal pregnant women in our hospital were as follows, in the first trimester: TSH: 0.04~4.14μIU/ml, FT4: 1.01~1.78 ng/dl, FT3: 2.52~4.31 pg/ml, in the second trimester: TSH: 0.02~4.77μIU/ml, FT4: 0.85~1.71 ng/dl, FT3: 2.34~4.39 pg/ml, in the third trimester: TSH: 0.24~5.63μIU/ml, FT4: 0.74~1.30 ng/dl, FT3: 2.11~3.58 pg/ml. Age had no significant effect on thyroid function in pregnant women. The prevalence of subclinical hypothyroidism in pregnant women in our hospital was 17.59% and 2.23% according to the recommended standard of the American thyroid association and the reference range of our study. Conclusion The difference of thyroid hormone at 3 pregnancy stages was statistically significant. Thyroid hormone reference range of pregnant women is also different in different regions. The establishment of specific thyroid hormone reference range is conducive to the diagnosis and treatment of thyroid diseases during pregnancy.

Key words: Pregnancy; Thyroid function test; Reference range; Electrochemiluminescence immunoassay

甲状腺功能异常是妊娠期妇女常见的内科疾病之一，可导致不良妊娠结局。妊娠期甲减可能导致胎儿宫内异常、低体重儿、早产、流产、胎盘早剥等，并可影响神经系统的发育，造成后代智力低下、身材矮小等^[1]。由于妊娠期女性激素、代谢生理变化较大，会引起母体甲状腺激素水平变化，2011年美国甲状腺协会（American Thyroid Association, ATA）首次提出妊娠3个时期特异的促甲状腺激素（TSH）参考范围^[2]。2012年中华医学会内分泌分会和围产医学分会颁布了《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（简称指南），并根据不同的检验试剂和方法，给出了不同的推荐参考值，并积极推荐各地区建立适应本地区情况的甲状腺激素水平参考范围^[3]。 因此，在妊娠期间甲状腺功能水平的评估中，建立地区、孕龄、方法等特异性的甲状腺激素水平参考值范围尤为重要。

永康市地处浙中丘陵地带，饮食生活习惯有别于沿海地区和内陆，甲状腺激素水平与指南推荐可能存在差异，研究永康地区妊娠妇女各时期甲状腺激素水平，制定妊娠期特异的甲状腺激素水平参考范围，既能及时发现妊娠妇女的甲状腺功能异常，又能避免临床过度治疗,为本地区孕期妇女甲状腺疾病的临床诊断、治疗和疾病监测提供有价值的试验依据。

1  对象与方法

1.1  对象  采用整群抽样的方法，选取2017年6月~12月在永康市妇幼保健院建册产检的单胎妊娠妇女为研究对象。按照美国临床生化研究院（National Academy of Clinical Biochemistry, NACB）推荐的妊娠期“标准人群”条件^[4]，制定本次研究的孕妇纳入标准：（1）查体未触及甲状腺肿大；（2）妊娠前及妊娠期间未服用影响甲状腺功能的药物(不包括雌激素类)；（3）无甲状腺相关疾病的既往史；（4）甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阴性；（5）无自身免疫性疾病；（6）无甲状腺疾病的家族史；（7）无滋养层细胞疾病和先兆子痫。共纳入449名研究对象，其中早孕期（孕12周内）孕妇151例，中孕期（13~27周）孕妇146例，晚孕期（孕28周以上）孕妇152例，三个孕期孕妇平均年龄分别为（28.9±5.6）岁，（26.6±5.1）岁和（28.4±5.3）岁。以同期到来医院进行孕前体检的健康非妊娠妇女151例为对照人群，平均年龄（29.3±7.4）岁。

1.2  方法  所有研究对象均于早晨空腹采集外周静脉血2~3 mL，4000 r/min离心10 min，取上层血清按照标准操作程序上机进行甲状腺功能7个项目的测定，7个项目分别为促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）。使用德国罗氏COBAS e601全自动电化学发光免疫分析仪对标本进行测定，标本在采集当天完成检测，试剂和校准品均为德国罗氏公司配套产品，每一个批号的试剂使用前均需要进行校准，使用两个水平的质控血清对每一批样本进行质量控制。

1.3  离群值处理  离群值的存在会影响参考范围的值，目前国际上习惯使用美国临床和实验室标准协会（CLSI）制定的临床实验室如何确定和建立生物参考区间核准指南-第2版（C28-A2）的离群值判断方法，即1/3规则，方法是将疑似离群点和其相邻点的差值D与数据全距R相比，若D/R≥1/3则该点判断为离群点，予以删除。

1.4  统计分析  全部数据使用SPSS 18.0统计软件进行分析。正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov单样本检验方法，非正态分布的计量资料以中位数（第2.5百分位数，第97.5百分位数）的方式表示，计数资料以百分率表示，以第2.5和第97.5百分位作为参考范围的下限和上限。两组间计量结果的差异采用Mann-Whitney U检验，两组以上计量结果的差异采用Kruskal-Wallis H检验进行比较，率的比较采用χ²检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  健康孕妇妊娠各期甲状腺激素参考范围  研究对象中没有离群值出现，经正态性检验可知TSH、FT3和FT4均为非正态分布数据，所以以第2.5和第97.5百分位作为参考范围的下限和上限。健康孕妇不同孕期的TSH、FT3和FT4水平比较，差异均有统计学意义。TSH水平在孕早、中、晚期逐渐上升，而 FT3和FT4在孕早、中、晚期逐渐下降。不同孕期间两两比较结果显示，健康孕妇孕中期与孕早期相比，仅FT4水平差异有统计学意义；孕晚期与孕早期和孕中期相比TSH、FT3和FT4水平差异均有统计学意义。见表1。

表1 各期甲状腺激素参考范围 [M(P2.5~P97.5)]

    注：a为与孕早期相比，P<0.05；b为与孕中期相比，P<0.05

2.2  不同年龄组甲状腺激素水平比较  将研究对象分为<30岁和≥30岁两组进行研究，仅有孕中期妇女两个年龄组FT4水平差异有统计学意义（Z=3.20，P=0.001），其余各孕期两个年龄组的各项甲状腺激素水平差异均无统计学意义。结果见表2。

表2 不同年龄组甲状腺激素水平比较 （中位数）

注：a表示与同孕期<30岁组比较，P<0.05

2.3  不同参考范围诊断亚临床甲减患病率比较  亚临床甲减的诊断标准是：血清TSH＞参考值上限，而血清FT₄在参考范围之内。2011年ATA指南推荐了三期特异的TSH参考值上限分别为T1期2.5μIU/ml，T2期和T3期为3.0μIU/ml。按照ATA标准和本研究得到的参考范围标准，计算449名孕妇的亚临床甲减患病率，总患病率分别为：17.59%（79）和2.23%（10），两者比较差异有统计学意义，结果见表3。

表3不同参考范围诊断亚临床甲减患病率

3  讨论

妊娠期甲状腺激素水平的变化是随孕周不断改变的，妊娠期母体由于胎盘、下丘脑和垂体分泌激素发生了复杂的变化，甲状腺激素水平也受到很大影响，特别是TSH和FT4水平的变化贯穿整个妊娠期。已有研究显示TSH水平从妊娠7周开始出现显著降低，妊娠12周后逐渐恢复正常，这种改变与妊娠初期人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）的水平有关，因为妊娠4~12周时HCG与TSH水平呈显著相关，而HCG与TSH具有同源性，可以通过结合甲状腺受体而刺激甲状腺，抑制垂体分泌TSH^[5]。也有多项研究显示FT4在妊娠早期轻度升高，到妊娠中晚期轻度下降^[6-7]。本研究对449名健康孕妇甲状腺激素水平进行检测，结果显示TSH和FT4的变化符合上述特点，FT3水平的变化与FT4相似。

为了解年龄对妊娠妇女甲状腺功能的影响，本研究按年龄分组进行比较，总体上来看，同孕期的TSH水平，≥30岁组均高于<30岁组；而同孕期的FT4水平，≥30岁组均低于<30岁组，但除了中孕期FT4中位数两个年龄组差异有统计学意义外，其余差异均无统计学意义，说明年龄虽然对妊娠妇女甲状腺功能有一定影响，但影响并不显著。

由于妊娠期母体生理变化较大，使用常规人群的甲状腺激素参考范围，会有一定比例的妊娠妇女甲状腺疾病被误诊^[8]。2011年美国内分泌学会（ATA）推出妊娠期甲状腺功能诊断标准，建议如果没有自己建立的参考范围，推荐孕早、中、晚期TSH参考范围分别为（0.1~2.5）mIU/L，（0.2~3.0）mIU/L和（0.3~30.）mIU/L。但是由于人群和生活习俗的差异，ATA诊断标准并不完全适用于我国，有多项国内研究表明，我国健康妊娠妇女孕早、中、晚期TSH参考范围上限明显高于ATA推荐标准^[9-11]，检测方法和试剂盒的差异也会影响参考范围，因此医学实验室有必要建立符合自己情况的妊娠期妇女甲状腺激素参考范围。本研究得到的特异性甲状腺激素参考范围与上述国内研究结果相符。研究结果也直观地说明应用ATA推荐标准可能会使本地区妊娠妇女出现亚临床甲减过度诊断的情况。

本研究样本量较小，另外妊娠期血清TSH收到HCG浓度影响较大，为了排除妊娠早期HCG对TSH水平的影响，有学者主张在纳入“标准人群”时应排除游离β-HCG大于3倍均值者，本研究也没有对此进行筛检，这可能对甲状腺激素参考范围准确性会有一定影响，后期研究中可以考虑改善。

参考文献

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