外源性胰岛素抗体综合征合并类风湿性关节炎一例

胡佳  邹毅

（武汉科技大学 医学院，湖北 武汉 430081）

【摘要】　回顾我院收治的一例T2DM患者长期使用甘舒霖30R后诱发外源性胰岛素抗体综合征（EIAS）并新发类风湿性关节炎，分析其临床诊治过程，包括实验室检查、鉴别诊断、治疗及预后。患者入院停用胰岛素后，行3hOGTT，示血糖波动大，胰岛素、C-P浓度明显升高。胰岛素自身抗体（IAA）阳性，Anti-CCP阳性，CRP、ESR明显升高。换用胰岛素为优泌乐三餐前皮下注射，诺和平晚21：00皮下注射，并予以小剂量糖皮质激素治疗。4月后患者全身各关节疼痛较前好转，血糖控制情况明显好转，胰岛素、C-P水平明显下降，但胰岛素水平仍然高于正常值，IAA仍为阳性。EIAS为较罕见的内分泌疾病，其临床表现主要为血糖控制不佳、严重胰岛素抵抗（IR）等症状。对于长期使用外源性胰岛素逐渐出现血糖控制不佳的糖尿病患者，检测IAA有助于提高诊断率并及时予以正确治疗，可避免误诊或漏诊所造成的不必要手术及严重不良后果。

【关键词】　外源性胰岛素；自身免疫性；高胰岛素血症；胰岛素自身抗体

1. 临床资料：

患者，女，56岁，因“口干、多饮、多尿9年，四肢多关节疼痛1月余”入院。患者于9年前无明显诱因出现口干、多饮多尿等症状，于当地社区医院确诊为“2型糖尿病”，予二甲双胍片控制血糖4年，后改予阿卡波糖片联合格列吡嗪片治疗4年，1年前开始予胰岛素控制血糖，目前降糖方案为：甘舒霖30R 早14u，晚12u餐前15min皮下注射。近期自测空腹血糖7～8mmol/L,餐后血糖未测。患者于1月前无明显诱因出现四肢多关节疼痛不适，伴头晕，乏力，遂于我院住院治疗。既往史：否认既往自身免疫病病史，其2个哥哥及1个弟弟患有糖尿病，否认高血压、冠心病病史，否认其他特殊病史。查体：双侧肘关节、腕关节、掌指关节及近端之间关节无红肿，压痛（+），局部皮温不高；余无特殊。辅助检查：肝肾功能、电解质、血脂全套、血常规、血凝五项、肝炎全套、降钙素原、肿瘤标志物（十二项）测定、性腺内分泌六项测定、补体（C3、C4）测定、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）测定均无明显异常。甲免三项示FT3、FT4正常，TSH6.444uIU/mL；尿微量白蛋白 171.92mg/L；24小时尿量1350mL,24小时尿蛋白54.27mg；血浆皮质醇测定：皮质醇(8am) 0.77ug/dL，皮质醇 (4pm)1.76ug/dL，皮质醇(0am) 1.14ug/dL；RF186.90IU/mL，CRP 25.50mg/L，ESR 32.00mm/h，Anti-CCP阳性；狼疮全套示抗核小体抗体（±）、抗组蛋白抗体（±），余阴性；入院时（2018.04.09 16:20）测随机血糖19.2mmol/L，血酮体0.10mmol/L； AKA(—)；暂予“优泌乐 8u，8u，8u 餐前皮下注射”控制血糖，于入院第3天清晨行标准OGTT、IRT测定，两日后再次行简易OGTT、IRT测定。结果如下：2018.04.11 OGTT(0min，30min，60min，120min，180min) 7.71/ 14.04/ 18.52/ 22.87/ 24.47 mmol/L；IRT(0min，30min，60min，120min，180min) ＞1000.00/ ＞1000.00/ ＞1000.00/ ＞1000.00/ ＞1000.00 mU/L；2018.4.13 OGTT(0min，120min) 7.92/ 22.14 mmol/L；IRT(0min，120min) ＞1000.00/ ＞1000.00 mU/L；2018.04.15空腹C肽 2192.00 pmol/L。糖化血红蛋白 10.50%；胰岛素自身抗体测定示ICA（—）、IAA（+）、GAD（—）、INS-Ab（—）；心肌酶学无异常，pro-BNP正常，cTnI正常； 2018.4.25 RF 193.60 IU/mL。常规心电图示心率70次/分，心电波形无明显异常。完善影像学检查：胸片/肝胆脾胰门静脉彩色多普勒超声未见明显异常；心脏彩超示“左室舒张功能减低”，射血分数54%；双侧颈动脉+椎动脉+锁骨下动脉彩超示“右侧颈动脉低回声斑块，右侧锁骨下动脉低回声斑块”；双侧肾上腺CT平扫示“左侧肾上腺腺体下部饱满，局部增粗；右侧肾上腺大小形态正常，实质内未见异常密度影”；胰腺平扫+增强CT/垂体+视交叉平扫+增强MRI未见明显异常；四肢多普勒血管超声/双眼底免扩瞳照相未见明显异常。入院前后患者几乎未出现过明显低血糖症状，根据血糖情况逐渐调整胰岛素剂量为优泌乐6u，12u，7u 餐前皮下注射；诺和平8u,21:00皮下注射，并予口服激素+改善病情抗风湿药治疗类风湿，同时兼顾肾上腺皮质功能减退症：强的松片8:00 10mg,16:00 5mg口服；甲氨蝶呤10mg,1次/周,口服；碳酸钙D3咀嚼片600mg，1次/日，睡前嚼服；阿法骨化醇软胶囊0.5ug，1次/日，口服。行心脑血管二级预防：阿托伐他汀钙片20mg，1次/日，睡前口服。治疗半月后患者病情好转，血糖基本稳定、关节疼痛明显缓解，遂出院并遵医嘱继续服药。院外继续使用上述药物治疗，4月后来我院复诊。辅助检查：2018.08.21 OGTT(0min，30min，60min，120min，180min) 5.81/ 6.23/ 9.27/ 17.35/ 19.56 mmol/L；IRT(0min，30min，60min，120min，180min) 104.00/ 109.60/ 121.10/ 180.60/ 258.90 mU/L； C-P(0min，30min，60min，120min，180min) 748.50/ 713.40/ 848.30/ 1456.00/ 2207.00 ng/ml，糖化血红蛋白 8.80%；胰岛素自身抗体测定示ICA（—）、IAA（+）、GAD（—）、INS-Ab（—）.（见下表）。RF66.50IU/mL，CRP 0.60mg/L，ESR 6.70mm/h，Anti-CCP阳性；狼疮全套示抗核抗体定性ANA（±），抗核抗体主核型滴度ANA2（1：100）、抗组蛋白抗体（+），余阴性；患者血糖控制情况较前明显好转，糖化血红蛋白值降低，血清胰岛素水平及C肽下降明显，各项炎症指标下降，全身各关节疼痛情况明显好转，总体治疗有效。

                               实验室检查结果

2.讨论：

       外源性胰岛素抗体综合征（EIAS）： 在使用外源性胰岛素及胰岛素类似物之后诱导机体产生胰岛素抗体（IAb），引起胰岛素药动学和药效学变化的而导致严重高胰岛素血症伴胰岛素自身抗体（IAA）阳性，且与C-P水平不匹配。主要表现为血糖控制不佳、严重胰岛素抵抗（IR）等症状（1）。目前临床上，随着动物胰岛素几乎完全被胰岛素类似物和重组人胰岛素所代替，由外源性胰岛素或胰岛素类似物引起的人体胰岛素抗体产生比率已经显著下降。但在亚洲地区仍有少量报告表明，应用上述胰岛素进行皮下注射治疗的糖尿病患者中可能会产生胰岛素抗体。Scatchard分析将这种胰岛素抗体分为两种类型：低亲和力、高结合容量和高亲和力、低结合容量（2-3）。目前临床上暂无明确检验方法鉴别内源性胰岛素抗体及外源性胰岛素抗体，只能根据抗体的相关生理特性指导临床诊断及鉴别。前一种类型胰岛素抗体主要见于考虑诊断为胰岛素自身免疫综合征（IAS）的患者，临床特点表现为：IAA阳性及IRI浓度升高，严重自发性低血糖发作，所测血清C肽和胰岛素呈现分离状态，常合并有自身免疫系统疾病，亚洲人群多合并有Graves病并应用含巯基药物，非亚洲人群常合并风湿或血液系统疾病（4）。此种类型胰岛素抗体会引起患者出现严重自发免疫性低血糖现象。高结合容量造成大量胰岛素与胰岛素抗体结合，导致胰岛素抵抗显著增强，进而引发高血糖现象。低亲和力导致大量胰岛突然成为游离状态，游离胰岛素的大量增加引起严重低血糖的发生。然而与IAS患者不同，本例患者虽然合并有自身免疫系统疾病即类风湿性关节炎，但病程中几乎没有出现过严重低血糖情况。所以目前我们根据病情综合推测本例病人胰岛素抗体应属于另一种类型。该种类型的胰岛素抗体的高亲和力特性使得大量胰岛素难以从胰岛素一胰岛素抗体复合物中解离出来，故患者不会出现严重的低血糖情况。本例患者既往长期使用甘舒霖30R，是一类重组人胰岛素类似物，与普通人胰岛素的氨基酸序列不同，可以诱导机体产生胰岛素抗体（5）。IAb的产生通常与胰岛素的氨基酸序列差异、胰岛素的给药方式、胰岛素剂型、遗传因素等有关。目前临床上普遍认为可通过停用胰岛素或合并使用口服降糖药如磺脲类、双胍类、α糖苷酶抑制剂及GLP-1类似物、或者应用纯度高抗原性低的胰岛素减少IR的产生（6-8）。将所使用重组人胰岛素换为赖谷胰岛素或赖脯胰岛素都对EIAS治疗有效（9-10）。对于以上治疗方案疗效不佳或继发糖尿病酮症的EIAS患者可选用糖皮质激素，相关研究显示，在IAB还未下降的情况下，60～80ｍg/d强的松能在短时间内改善胰岛素抵抗，减低至少75％患者的胰岛素需要量（11）。一般临床上2~3周的疗程即可达到满意疗效，有效率达 75 % ，当患者血糖控制不佳、胰岛素抵抗等临床症状得到缓解后，应该逐渐减少所用强的松剂量。该药起效可能与糖皮质激素可抑制 IAb 产生，加快清除胰岛素抗体复合物或促进抗体免疫复合物解离有关（12-13）。本例患者多年来应用甘舒霖30R三餐前15分钟皮下注射控制血糖，因血糖控制不佳伴全身多关节疼痛不适来我院就诊。甘舒霖30R为人重组胰岛素，入院后根据血糖情况换用赖脯胰岛素优泌乐三餐前皮下注射，超长效胰岛素诺和平晚21：00皮下注射。由于当时对本病了解不透彻，因患者合并有类风湿性关节炎，查阅国内外相关文献未见有自身免疫性疾病合并EIAS的病例报告，自身免疫综合征合并自身免疫性疾病多见，故考虑诊断为IAS可能性大，未予以大剂量胰岛素冲击治疗，暂予以糖皮质激素15mg/d及改变病情抗风湿药物治疗4月余，患者血糖控制情况较前明显好转，并未出现明显严重低血糖情况，糖化血红蛋白值降低，血清胰岛素水平及C肽下降明显，全身各关节疼痛情况明显好转，换用不同制剂胰岛素及使用少量糖皮质激素治疗后患者病情明显好转。但是否有必要换用大剂量糖皮质激素治疗仍待商榷。需进一步监测随访该患者血清胰岛素及C肽水平、IAA、糖化血红蛋白等情况判断预后。根据患者综合病情情况，目前考虑EIAS诊断可能性大，该患者合并有类风湿性关节炎是否与应用外源性胰岛素后诱发某些免疫系统反应相关仍需进一步探讨研究。

  3.结论

     虽然目前临床上由于使用外源性胰岛素导致IAA阳性及高胰岛素水平考虑诊断为EIAS的情况罕见，但当长期使用胰岛素类似物治疗2型糖尿病的患者逐渐出现无法用一般情况如饮食、运动不规律等导致的血糖控制不佳，应考虑胰岛素抗体产生，需警惕EIAS的可能。一旦确定外源性胰岛素引起胰岛素抗体形成，可联合多种上述降糖药物或停用外源性胰岛素单用降糖药物控制血糖，如血糖仍控制不佳，必要时可建议患者换用胰岛素制剂或应用糖皮质激素治疗。

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