森林脑炎致双相情感障碍患者的血清细胞因子比较研究

张雄¹  姜蕊琪²刘鹏³  祁冬冬 ³

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摘要 目的：测定森林脑炎致双相情感障碍患者躁狂发作、混合发作及抑郁发作3种状态下血清IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ和TNF-α的水平变化，从炎症反应角度探讨森林脑炎致双相情感障碍的可能机制。方法：收集我院明确诊断为森林脑炎致双相情感障碍躁狂发作患者21例、混合发作患者18例、抑郁发作患者23例及作为对照组的体检者20例，静脉穿刺采集血样，采用流式细胞仪微球捕获芯片技术定量检测多种细胞因子水平。结果与讨论：与对照组相比，躁狂发作、混合发作及抑郁发作3种状态下的患者血清中IL-2 、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ和TNF-α的水平均显著升高（p<0.05），其中躁狂组患者的血清IL-6水平升高幅度最大，所得结果有助于探究森林脑炎致双相情感障碍的病理生理学机制。

关键词：森林脑炎；双相情感障碍；细胞因子

Comparative study of serum cytokines in patients with bipolar disorder caused by tick-borne encephalitis

Abstract Objective: To determine the changes of serum IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IFN-γ and TNF-α in three phases of bipolar disorder caused by tick-borne encephalitis, exploring the mechanism of the disease. Method: 21 patients in mania, 18 patients in euthymia, 23 patients in depression and 20 volunteers as control group were collected. Blood samples were collected by venipuncture. Cytokine levels were detected by cytometric bead array technique. Results and Discussion: The levels of IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IFN-γ and TNF-α of patients in mania, euthymia and depression were significantly increased (p<0.05), especially for IL-2, IL-4, and IL-6 in manic group. The results contribute to explore the pathophysiological mechanism of bipolar disorder caused by tick-borne encephalitis.

Keywords: tick-borne encephalitis; bipolar disorder; cytokine

森林脑炎，即蜱传脑炎（Tick-borne encephalitis, TBE），因TBE病毒攻击机体中枢神经系统引起，通常表现出发热、眩晕、头痛和精神紊乱等症状，其中双相情感障碍为森林脑炎常见临床并发疾病。双相情感障碍患者以反复发作的情绪恶化为特点，从重度抑郁症发作到躁狂发作，或是相反发作。在许多患者中，该病的特征是病程逐渐加重、发作频繁、恢复不完全、情感症状低于阈值且对治疗不敏感。双相患者的预期寿命缩短10-15年，这不仅是因为自杀率增加，还因为存在诸如血管疾病、糖尿病和其他代谢疾病等医学合并症^[1]。近几年，关于双相情感障碍的神经生物学研究正在不断深入，越来越多的证据表明炎症过程在双相情感障碍的病理生理学中起主要作用^[2]。

目前，森林脑炎致双相情感障碍的病理学机制尚未明确，但诸多研究表明TBE感染一般伴有细胞因子的产生^[3,4]。本文利用流式细胞仪微球捕获芯片（cytometric bead array，CBA）技术分析了森林脑炎致双相情感障碍患者躁狂发作、混合发作及抑郁发作3种状态下血清白介素-2（IL-2）、白介素-4（IL-4）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平变化，从炎症反应角度探讨森林脑炎致双相情感障碍的可能机制。

1对象与方法

1.1研究对象

躁狂组：收集我院2016年8月-2018年8月期间精神科蜱咬伤住院患者，根据中国精神障碍分类与诊断标准第 3版 (CCMD-3)双相情感障碍躁狂发作诊断标准，共收集该类型患者21例（男性13例，女性8例），年龄35-62岁，平均年龄46岁。

混合组：收集我院同期精神科蜱咬伤住院患者，根据CCMD-3双相情感障碍混合发作诊断标准，共收集该类型患者18例（男性11例，女性7例），年龄25-65岁，平均年龄39岁。

抑郁组：收集我院同期精神科蜱咬伤住院患者，根据CCMD-3双相情感障碍抑郁发作诊断标准，共收集该类型患者23例（男性11例，女性12例），年龄28-55岁，平均年龄42岁。

对照组：为同期入院体检健康人群，且无精神疾病家族史，共收集对照组20例（男性10例，女性10例），年龄22-63岁，平均年龄35岁。

以上四组间性别、年龄均无统计学差异(p>0.05)。对上述各组对象实施静脉穿刺采集血样，离心（3500 rpm, 5 min）后收集血清，存于-20 ℃冰箱备用。

1.2方法

使用杨氏躁狂评定量表（YMRS）和汉密尔顿抑郁量表（HDRS）分别评估躁狂和抑郁症状。急性躁狂或抑郁发作由DSM-IV-TR标准定义。根据以下标准将森林脑炎致双相情感障碍患者分为三组：（1）混合组不应满足情绪发作的DSM-IV标准，且YMRS和HDRS评分应小于8；（2）躁狂组满足YMRS>7且HDRS<7；（3）抑郁症满足HDRS >7且YMRS<7。

测定细胞因子所用的流式细胞仪（FACS Canto Ⅱ）和人Th1 /Th2 CBA试剂盒均购自美国BD公司。参考仪器说明进行样品处理和数据分析，即将血清样品与六种细胞因子捕获珠和PE缀合的检测抗体在室温下避光孵育3小时后，洗涤样品并使用FACS CantoⅡ流式细胞仪获取样品数据。

1.3数据分析

利用SPSS 21.0对实验数据进行统计分析。使用ANOVA检验分析各组的临床特征；使用Mann-Whitney U秩和检验分析细胞因子水平（α=0.05）。

2结果

2.1双相情感障碍患者的临床特征分析

森林脑炎致双相情感障碍躁狂组、混合组、抑郁组患者的YMRS和HDRS得分如表1所示。

表1 双相情感障碍患者的临床特征分析

2.2森林脑炎致双相情感障碍患者的血清细胞因子水平分析

与对照组相比，森林脑炎致双相情感障碍患者在各状态下的血清IL-2 、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ和TNF-α水平均升高（图1），使用Mann-Whitney U秩和检验进行分析，p＜0.05，差异有统计学意义，其中躁狂组患者的血清IL-6水平升高幅度最大。

图1 森林脑炎致双相情感障碍患者血清细胞因子水平的变化情况（**：p＜0.05）

3讨论

森林脑炎为林业地区高发疾病，近几年其发病率不断增长，已成为影响林区居民健康的公共卫生问题^[5]。此外，已有诸多文献表明森林脑炎患者通常会伴有严重的精神障碍，严重影响了此类患者的临床治疗^[6]。值得一提的是，已有研究表明不论是森林脑炎还是双相情感障碍患者均会表现出一定的炎症反应^[7,8]，因此本文以森林脑炎致双相情感障碍患者为研究对象，从炎症反应角度入手，探讨此类疾病发生发展的可能病理生理基础。

双相情感障碍与其他精神疾病不同，在临床上会突发出现两种截然不同的形式，即躁狂症和抑郁症。本文的细胞因子水平分析结果表明，与对照组相比，森林脑炎致双相情感障碍患者在躁狂发作、混合发作及抑郁发作3种状态下血清中IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ和TNF-α水平均显著升高（p<0.05），与已有关于双相情感障碍患者的细胞因子水平分析结果一致^[9]；另外，躁狂组患者的血清IL-6水平升高幅度最大，且与混合组和抑郁组水平相比呈现显著差异（p<0.05），这一结果提示血清IL-6水平的变化或与森林脑炎致双相情感障碍的发作状态有关。IL-6是一种由T细胞和巨噬细胞分泌的多效细胞因子，其作用是刺激B和T淋巴细胞产生急性炎症蛋白，如高敏C反应蛋白等，此外，有人提出IL-6可与TNF-α以协同作用的方式增强机体免疫反应^[10]。本文中森林脑炎致双相情感障碍患者不同发作状态下的IL-6水平提示免疫失衡或是此类疾病发生发展的影响因素之一。另有研究表明高水平的细胞因子可使5-羟色胺和多巴胺转运蛋白表达增加并破坏单胺信号传导，从而引发情感障碍^[11]。

关于双相情感障碍的神经生物学研究正在逐步深入，炎症反应作为影响疾病发生发展的因素之一，通过各细胞因子的共同作用，影响中枢神经胶质细胞的功能及神经递质的分泌。本文通过分析森林脑炎致双相情感障碍患者在3种发作状态下的血清细胞因子水平，探讨了炎症反应对疾病发生发展的影响，以期提供新的治疗靶点。

参考文献

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