中医药导报稿件信息
多胎妊娠减胎术的研究进展
李佳美，何玉洁
作者单位：山西医科大学第一临床医学院妇产科，山西太原，030001（李佳美）；山西医科大学第一医院生殖中心，山西太原，030001（何玉洁）
文章已被山西医科大学学报杂志社录用，山西医科大学学报杂志投稿网址链接：http://www.zazhi114.cn/shanxiyikedaxuexuebao
摘要：由于多胚胎的移植、促排卵药物及人工授精的广泛应用，多胎妊娠率显著增加，多胎妊娠的风险不容忽视。多胎妊娠易引起一系列的并发症，如：妊娠期高血压疾病、妊娠期肝内胆汁淤积症、贫血、胎膜早破及早产、脐带异常、胎儿发育异常等。单绒毛膜双胎还可能并发一些特殊的并发症，如：双胎输血综合症和选择性生长受限等。为减少多胎妊娠所带来的孕产妇及新生儿的并发症，多胎妊娠减胎术（Multifetal pregnancy reduction, MFPR）成为一种有效的措施，并受到广大学者及医务工作者的广泛关注。本文回顾了多胎妊娠减胎术的研究进展。
关键词：不孕症；辅助生殖技术；多胎妊娠；多胎妊娠减胎术；妊娠结局
窗体顶端
Progress in the study of the reduction of fetuses in multiple pregnancy
Lijiamei Heyujie.
Department Of Obstetrics and Gynecology,The First Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan,030001(Li Jiamei);Reproductive Medical Center,The First Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan,030001 (He Yujie)
Corresponding Author:He Yujie,Email:hyj7007@163.com.
Abstract:Due to the widespread use of multiple embryos,ovulation-promoting drugs,and IUI（Artificial insemination）in the assisted production cycle,the rate of multiple pregnancy is significant increased,and the risk of multiple pregnancies can not be ignore.Multiple pregnancy can easily lead to hypertension during pregnancy,intrahepatic cholestasis during pregnancy,anemia,premature rupture of membranes and premature birth,umbilical cord abnormalities,fetal development and other complications.Monochorionic twins may also combined with twin to twin transfusion syndrome,selective growth restriction and other special complications.In order to reduce maternal and newborn complications from multiple pregnancies,Multifetal pregnancy reduction becomes an effective measure,and it is widely concerned by scholars and medical workers.This article reviews the progress in the study of multiple pregnancy reduction.
Keyword:Infertility；Assisted Reproductive Technology；Multiple Pregnancy；Multifetal Pregnancy Reduction；Pregnancy Outcome
1.MFPR的研究背景
1.1减胎术的产生背景
近年来，医源性多胎妊娠的发生率显著增加[1]，有文献报道，双胎妊娠的发生率增加了76%，而三胎妊娠的发生率则增加了400%[2]。主要与促排卵药物和宫腔内人工授精的应用有关[3]。多胎妊娠会带来一系列的临床和社会问题，主要表现为自然流产、早产、低出生体重儿、羊水过多、胎膜早破、产后出血等并发症[4].与单胎妊娠相比，双胎妊娠会引起较高的孕产妇及新生儿的并发症[5]。多胎妊娠会增加孕妇子痫前期的风险[6]，同时其产后出血发生率也显著提高[7]。为了减少多胎妊娠引起的孕产妇及新生儿的并发症，多胎妊娠减胎术是一种有效的措施。与预期管理相比，减胎术可以明显改善产科结局[8]。
1.2减胎术的发展史
多胎妊娠减胎术是20世纪80年代发展起来的一种临床治疗方法。美国和欧洲的一些临床医生试图通过减少胎儿数量来减少多胎妊娠的不良并发症。世界上第一例公开报道的减胎术是Evans医生在1988年实施的[9]。早在1986年Dumez和Oury等[10]学者在B超引导下经宫颈途径通过吸引的方法除去胚胎，但是在此后的应用中发现，该方法术后流产率高，并发症多，逐渐被经阴道途径和经腹部途径取代。最早实施减胎术的专家是在国际上享有极高美誉的Evans医生，随后Berkowitz医生提出了multifetal pregnancy reduction，因其精确描述了减胎的操作过程，又能够区别于针对特定胎儿的选择性减胎术，是目前使用频率最高的术语。
2.影响因素
2.1减胎时的孕周数：孕早期，在B超引导下减少胚胎个数,得到了国内外生殖界的普遍认同[11]。据报道，在妊娠的7-12周进行减胎是安全、有效的，且胎儿有良好的生存结局[12]。Dechaud等的研究表明：孕早期减胎术后的胚胎丢失率为10.9%，而孕中期为16.7%[13]。Haas等人比较了6-8周减胎和11-14周减胎，结果显示：在6-8减胎后出生的小于胎龄儿显著下降[6]。由此可以推断出：减胎时间越早，新生儿的围产期结局更好，且患者在情感和伦理方面更容易接受。
孕早期减胎仍存在一些缺陷。由于孕早期减胎多在6-8周进行，仅通过超声很难发现剩余胚胎是否存在先天畸形或染色体异常等因素，推迟到11-14周进行减胎，可以通过测量NT值，进行针对“异常”胚胎的减胎术，极大地提高了胚胎质量。另外，一些国外学者认为[14], 在早孕期减胎可能发生自发性流产，而使减胎术无效；Haas[6]等学者的研究表明：孕早期6-8周经阴道减胎其胚胎丢失率为6%，而孕11-14周经腹部减胎的胚胎丢失率为0.8%。由此表明：虽然大多数学者认为在孕早期行减胎术有良好的妊娠结局，但是减胎时的孕周数并不是评估妊娠结局的决定性因素。
2.2减胎的方式：目前主要有两种减胎方式，即经阴道途径减胎和经腹部途径减胎，经阴道途径又可分为胚胎抽吸法和机械破坏法。Jung Ryeol Lee等[15]对阴道减胎和腹部减胎进行了比较，结果表明使用氯化钾组和非使用组在妊娠持续时间和分娩周数上无显著差异，但是，非使用组的抱婴率远远高于使用组。这表明，孕早期经阴道的胚胎抽吸法或机械破坏法进行减胎，其活产率明显高于孕中期经腹部减胎。可能的原因为：通过腹部途径将氯化钾注射到胎儿心脏部位，药物并不能严格局限于胎心，还可以通过血管、胎盘等循环影响其他胚胎。
射频消融技术（RFA）使用高频电波的热损伤使蛋白变性和坏死，导致胚胎死亡，可以应用到单卵双胎中畸形胎儿的选择性减胎。已经证实该技术不会对周围区域造成明显的温度升高（一般不超过2 ℃），造成的伤害不超过2 cm，是一种损伤最小的减胎方式[16]。尤其对于双绒毛膜双胎来说，射频消融技术可以显著延长孕周，减少因早产造成的围产期并发症，极大的改善了围产期结局[17]。但是，极少数患者应用射频消融减胎术后释放大量的凝血物质，可使母体发生弥散性血管内凝血（DIC），对母体造成了极大的威胁[18]。目前国内对于射频消融技术应用于减胎术的文章有限且不够完善，仍需要更多的临床研究。
2.3原始及保留的胚胎数：近年来各国的研究均提示原始的胚胎数和最终保留胚胎的数目是影响妊娠结局的关键因素。Obican等的研究表明：原始胚胎数越多，减胎术后妊娠丢失率越高[13]。2015年Mheen 等[7]通过将接受减为单胎的双绒毛膜双胎、未接受减胎的双绒毛膜双胎和原始单胎三者进行比较，结果显示接受减胎后的单胎妊娠孕周较未减胎平均增加了2周，但与原始单胎相比仍有差距。马淳等[19]研究结果显示多胎妊娠减为单胎后,在降低早产率方面有明显优势,有利于改善母-婴的结局。这与Razaz[20]等的观点一致，其通过对未减胎的双胎和双胎减至单胎的比较发现：双胎减至单胎的早产率和低出生体重儿的出生率显著低于未减胎的双胎妊娠。由此推论，在实施多胎妊娠减胎术时，减少到单胎更安全。
但是在临床工作中，大多数患者不愿意减为单胎。将高阶多胎妊娠减为双胎逐渐成为降低多胎风险的一种治疗方法，因为其不仅可以降低孕产妇及新生儿的发病率和死亡率，而且大多数家庭都可以接受双胞胎，一旦发生异常，仍可以进行选择性减胎术。但是因为她们不孕多年，通过多周期的促排卵或IVF-ET（in vitro fertilization and embryo transfer）治疗后才得以妊娠。即使临床医师告知减为双胎的孕产妇及新生儿的发病率和死亡率明显高于单胎，他们也不愿意减为单胎，除非被减的一胎存在严重胎儿畸形等并发症。
3.减胎术对母儿的影响
近几年，减胎术已被广泛关注和运用，这不仅改善了妊娠结局，而且减少了孕产妇及新生儿的并发症，已成为减少多胎发生率的主要手段。特别是对于三胎及以上的多胎妊娠，必须实施减胎术。随着技术的不断改进和完善，减胎术将对提高人口质量作出巨大贡献，同时更安全有效的造福于人类。
3.1对母体的影响:MFPR已成为降低高阶多胎妊娠的一种解决方案。有学者认为：多胎妊娠减胎术可以显著降低流产率和早产率[21]。另外，MFPR对于家庭经济有巨大的影响。平均而言，双胎出生的已知费用比单胎高出4.4倍左右，而三胎是18.0倍，四胎高出22.1倍[22]。对于选择了行减胎术的夫妻来说，经济支出会大大降低，余下的额外收入可以用于保险金、养老金以及孩子出国深造的费用，既减轻了生活压力，又提高了生活质量。
减胎术后易发生流产、早产、出血、宫腔感染、胎膜早破、胎盘早剥及存活胚胎宫内生长受限等并发症，减胎失败后还有再次减胎的可能。文献报道：减胎术后的流产率为10%-20%[23]。这可能的原因是：早期减胎可能会降低滋养细胞的浸润能力，造成胚胎浅着床，而胎盘浅着床会导致一系列的妊娠期并发症，如：妊娠期高血压疾病等[24]。减胎后残留的胚芽及其附属物，在溶解吸收过程中发生炎症反应，从而激活溶酶体酶，破坏羊膜，引起羊膜和胎膜炎症，导致胎膜早破，炎症反应也会刺激产生前列腺素，可增加早产的风险[25]。
对于行MFPR的患者来说，其心理和情绪的波动不可忽视，患者描述其在减胎过程中要承受心理和身体上双重的痛苦。在一项研究中，25%的受访女性在手术过程中出现了身体不适，接近三分之二的女性出现情绪焦虑[13]。对于接受减胎的女性来说，幸存的孩子显得格外珍贵。对临床医师来说，在帮助多胎妊娠患者减少胎儿数量的同时，要更加关注其情绪的波动，使MFPR的负面情绪降到最低。
3.2对新生儿的影响:减胎术对新生儿结局的影响是多因素的，多胎妊娠后的新生儿早产、脑瘫、学习障碍、语言发育缓慢、行为困难、慢性脑病、发育迟缓和死亡风险极大增加[26,27]。随着减胎技术的广泛应用和日益成熟，新生儿的发病率和死亡率也会极大地降低。有文献报道，高阶多胎妊娠患者实施减胎术后，其早产发生率显著降低，并且新生儿的出生体重高于未减胎组[28]。Lin等通过观察减胎术后双胎与原始双胎的分娩孕周及新生儿出生体重发现,减胎术可以明显降低早产带来的新生儿并发症，并且极大地改善了新生儿的预后[29]。这与胡毅娜等的观点一致[30]。这表明多胎妊娠患者实施减胎术后，极大的提高了新生儿的围产期结局。但是，目前关于经历减胎术后新生儿的生活质量的文献较少，仍需要大量的临床研究。
4.伦理问题
虽然多胎妊娠减胎术在我国广泛应用，但是在其他国家，减胎术是受限制的，这主要涉及到被减胚胎的人权问题。基督教及天主教明确禁止堕胎和减胎；犹太人反对堕胎和减胎，但允许在挽救产妇及胎儿严重畸形情况下的减胎。
2003年，我国卫生部重新修订了«人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则»，在实施多胎妊娠减胎术时应遵循以下原则：1.有利于患者的原则；2.知情同意的原则；3.保护后代的原则；4.社会公益原则；5.保密原则；6.严防商业化的原则；7.伦理监督的原则。减胎术应基于道德伦理、患者意愿、宗教信仰及社会和家庭等多因素考虑。一方面，减胎术可以最大限度的提高孕妇及新生儿的健康；另一方面，减胎术也会导致一个或多个胚胎的流产。因此，不孕症夫妇的个体价值观和信仰在衡量伦理问题中发挥着重要作用。随着辅助生殖技术的向前发展，与其有关的伦理道德问题要进行适当调整、与时俱进，以适当的伦理和法律作为规范，使其健康发展、造福人类。
5.结论
由于辅助生殖技术的发展及应用，多胎妊娠呈上升趋势，虽然多胎妊娠减胎术显著的降低了母儿并发症，但也存在许多缺点，只是一种不能从根本上改善妊娠结局的补救措施。降低多胎妊娠发生率的根本途径是控制胚胎移植数量，通过PGD等手段提高移植胚胎的质量，从而提高临床妊娠率，降低多胎妊娠率。目前，单胎妊娠才是最好的妊娠方式，单胚胎移植才是未来发展的重要趋势。
参考文献
1.Sunderam S，Kissin DM，Crawford SB,et al.Assisted reproductive technology surveillance-United States，2013[J]．MMWR Surveill Summ. 2015，64(11):1-25．
2.Martin JA,Hamilton BE,Osterman MJ,et al.Births:final data for 2013[J].National Vital Statistics Reports,2015,64（1）:1-65.
3.Van de Mheen L, Everwijn SM, Knapen MF,et al. Pregnancy outcome after fetal reduction in women with a dichorionic twin pregnancy[J]. Hum Reprod 2015;30(8):1807-1812.
4.Leal M D , Esteves-Pereira A P, Nakamura-Pereira M, et al. Prevalence and risk factors related to preterm birth in Brazil[J]. Reproductive Health, 2016, 13(Suppl 3):127.
5.Santana DS,Cecatti JG,Surita FG,et al.Twin Pregnancy and Severe Maternal Outcomes: The World Health Organization Multicountry Survey on Maternal and Newborn Health[J].Obstet Gynecol 2016,127(4):631–641.
6.王金光,乔宠,刘彩霞.双胎绒毛膜性与子痫前期发病风险的Meta分析［J］.现代妇产科进展,2017,26（6）：455-458.
7.Haas J,Barzilay E,Hourvitz A,et al.Outcome of early versus late multifetal pregnancy reduction[J].Reproductive Biomedicine Online,2016,33(5):629-634.
8.van de Mheen L, Everwijn SM, Knapen MF,et al.Pregnancy outcome after fetal reduction in women with a dichorionic twin pregnancy[J].Human Reproduction,2015,30(8):1807-1812.
9.Evans MI.The truth about multiple births.[J].Newsweek,2009,153(9):14.
10Dumez Y,Oury JF.Method for first trimester selective abortion in multiple pregnancy.[J]. Contributions to Gynecology & Obstetrics,1986,15(6):50-53.
11.田正平, 王婉雪, 张方华,等.穿刺抽吸胚胎减胎术的效果观察[J].华夏医学,2016,29(3):88-90.
12.李晨,汪龙霞,王萍平,等.超声引导中期多胎妊娠减至双胎的安全性分析[J].中国医学影像学杂志,2015,23(3):222-225.
13.Dechaud H,Picot MC,Hedon B,et al.First-trimester multifetal pregnancy reduction: evaluation of technical aspects and risks from 2,756 cases in the literature[J].Fetal Diagn Ther 1998,13(5):261-265
14.Običan S,Brock C,Berkowitz R,et al.Multifetal Pregnancy Reduction[J].Clinical Obstetrics & Gynecology,2015,58(3):574-584.
15.Lee JR, Ku SY, Jee BC, et al. Pregnancy outcomes of different methods for multifetal pregnancy reduction:a comparative study[J].Journal of Korean Medical Science,2008,23(1):111-116.
16.白云,马艳萍.多胎妊娠减胎术发展现状[J].中华生殖与避孕杂志,2017,37(3):245-249.
17.张志涛, 刘彩霞, 乔宠,等.射频消融选择性减胎术技术规范(2017)[J].中国实用妇科与产科杂志, 2017,33(7):699-701.
18.Bennasar M，Eixarch E，Martinez JM，et al.Selective intrauterine growth restriction in monochorionic diamniotic twin pregnancies［J].Semin Fetal Neonatal Med,2017,19（3):387-393.
19.马淳,师娟子,李明昭,等.辅助生殖技术助孕后的多胎妊娠早孕期减胎91例分析[J].生殖与避孕, 2016, 36(9):774-777.
20.Razaz N,Avitan T,Ting J,et al.Perinatal outcomes in multifetal pregnancy following fetal reduction[J].CMAJ,2017,189(18):E652-E658.
21.孟庆霞,吴惠华,李建芬,等.选择性减胎可以明显改善多胎妊娠的临床妊娠结局［J］.生殖医学杂志，2017,26(10):1035-1040.
22.Collins J.Cost efficiency of reducing multiple births[J].Reproductive Biomedicine Online, 2007,15(Suppl3):35-39.
23.Alshelaly UE,Al-Mousa NH,Kurdi WI.Obstetric outcomes in reduced and non-reduced twin pregnancies.A single hospital experience[J].Saudi Medical Journal,2015,36(9):1122-1125.
24.乐杰.妇产科学[M].第7版.北京:人民卫生出版社,2008:97.
25.陈巧莉,叶虹,丁晓燕,等.6917个体外受精-胚胎移植临床妊娠周期中多胎妊娠选择性或自然减胎后的妊娠结局及新生儿情况[J].中华妇产科杂志,2017,52(3):159-163.
26.Committee on Practice Bulletins—Obstetrics.Practice Bulletin No.169: Multifetal Gestations: Twin,Triplet,and Higher-Order Multifetal Pregnancies[J].Obstetrics & Gynecology,2016, 128(4):e131-146.
27.American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Obstetric Practice, Committee on Genetics,U.S Food and Drug Administration. Committee Opinion No 671: Perinatal Risks Associated With Assisted Reproductive Technology[J].Obstetrics & Gynecology,2016, 128(3):e61-68.
28.Abel JS,Flock A,Berg C,et al.Expectant management versus multifetal pregnancy reduction in higher order multiple pregnancies containing a monochorionic pair and a review of the literature[J].Archives of Gynecology and Obstetrics,2016,294(6):1167-1173.
29.Lin H,Wen Y,Li Y,et al.Early fetal reduction of dichorionic triplets to dichorionic twin or singleton pregnancies:a retrospective study[J].Reproductive Biomedicine Online,2016, 32(5):490-495.
30.胡毅娜,丁涛,赵琰.双胎与减胎后双胎妊娠结局分析[J].江西医药,2015,50(2):98-100.
