低剂量利培酮对轻度痴呆患者精神行为症状的2年随访研究

太原市精神病医院   刘霖

【摘要】目的：初步探讨低剂量利培酮对轻度痴呆患者精神行为症状的长期影响作用。方法：选取2015年10月至2015年12月在我院住院的存在精神行为症状轻度痴呆患者80例，随机分为研究组40例和对照组40例，研究组采用低剂量利培酮进行干预2年，采用神经精神科问卷(Neuropsychiatric Inventory, NPI)评估患者的精神行为症状，采用临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating scale, CDR)评估患者的痴呆严重程度。结果：研究结束后，两组痴呆严重程度分布差异具有统计学意义（P＜0.05），组间比较显示两组间NPI得分差异具有统计学意义（P＜0.05），组内比较显示对照组NPI得分显著高于基线期（P＜0.05），研究组NPI得分前后对比差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：低剂量利培酮可以有效延缓轻度痴呆患者BPSD加重。

【关键词】痴呆；精神行为症状；低剂量利培酮

A 2 year follow-up study of low dose risperidone for Behavioral and Psychological Symptoms  in patients with mild dementia

[Abstract] Objective: To explore the long effect (two years) of low dose risperidone for  Behavioral and Psychological Symptoms  in patients with mild dementia. Methods: in the random controlled study, 80 mild dementia patients were selected in geronticpsychiatry ward From October 2015 to December 2015, randomly assigned into study group (n=40) and control group (n=40), the study group was treated with low dose risperidone for 2 years. And all subjects were investigated with Neuropsychiatric Inventory(NPI) and Clinical Dementia Rating scale (CDR). Results: Dementia severity distribution between the two group was statistically difference (P < 0.05) after the end of the study, there was statistically significant differences in NPI scores between the two groups (P < 0.05), within group comparison control group NPI score was significantly higher than baseline (P < 0.05), no significant difference in study group at NPI score (P > 0.05). Conclusion: Low dose risperidone can effectively delay BPSD aggravation in patients with mild dementia.

[Key words] dementia; Low dose risperidone; Behavioral and Psychological Symptoms;

痴呆患者精神行为症状（behavioral and psychologicalsymptoms of dementia，BPSD）是指痴呆患者表现出来的偏执、幻觉、妄想、焦虑、抑郁、静坐不能、无目的漫游、激越、攻击、脱抑制行为、睡眠障碍等组成的一系列突出的临床表现。在不同痴呆阶段、不同类型痴呆患者身上会表现出不同的症状行为，目前对痴呆BPSD的干预主要包括药物治疗与非药物管理两个方面。在临床上，第一代第二代抗精神病药物、抗抑郁药物、心境稳定剂、胆碱酶抑制剂、金刚烷胺等均在广泛应用之中。然而，药物治疗或多或少都会有一些副作用，甚至会增加患者死亡风险，非药物管理需要大量人力、物力财力，BPSD会给照料者及家属带来沉重的经济负担和心理压力，对此我国有学者指出[1]，针对痴呆BPSD的干预要注意发现早期先兆，加强预防BPSD的发生。在精神分裂症患者群体中研究发现，早期小剂量抗精神病药物干预对精神病风险综合征有一定效果[2]，且尚未发现早期药物干预导致严重不良治疗后果的研究报道，抑郁症患者早期干预也发现同样治疗作用[3，4]。目前尚未研究探索在轻度痴呆时期服用小剂量抗精神药物对将来患者BPSD的影响，我们假设轻度痴呆患者出现BPSD时服用小剂量抗精神病药物可以降低患者将来BPSD的发生及症状严重程度。DSM-5中提出了重度神经认知障碍概念，也即我们平时所讲的痴呆，并根据症状严重程度分为轻中重三级，我们根据最新的诊断标准进行本研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象于2015年10月至2015年12月在我院老年病房中随机选取痴呆患者80例，被试具体情况见表1。入组标准：符合DSM-5中重度神经认知障碍诊断标准，症状严重程度为轻度，临床痴呆评定量表评分量表得分为1分，神经精神科问卷得分大于0分；既往及现在无重大躯体疾病及残疾，无抗精神病药物服用史，年龄60-80周岁，既往及现在无精神病性及其谱系障碍，向家属详细阐明研究目的后由家属和患者均签署知情同意书，研究期间不参与其它干预研究，如改良电抽搐疗法、重复经颅磁刺激等。

1.2 研究方法采用随机对照研究，应用随机数字表法将80例患者分为研究组和对照组，研究组给予小剂量利培酮0.5-1.0mg进行干预，对照组不给予任何药物，研究持续两年。两组患者接受相同的常规护理处理，鼓励患者自己做一些基本的生活护理，如自行穿脱衣服，洗脸、刷牙、进食、洗澡等，鼓励患者参与一些作业活动：如简单的拼图、手工剪纸等。痴呆严重程度每一个月评估一次，如果对照组发展成为中度痴呆，则视为终止研究，根据病情给予小剂量利培酮0.5-1.0mg进行干预，在终点采集数据时仍全部参与评估。

1.2.1 评估方法采用神经精神科问卷（Neuropsychiatric Inventory, NPI）评估患者的精神行为症状，NPI评估12个方面的精神行为症状，分别为妄想、幻觉、激越、抑郁、焦虑、欣快、淡漠、脱抑制、易激惹、异常运动行为、睡眠障碍、进食异常。问卷评估患者近一个月的精神行为症状，首先评估患者是否存在某项症状，如果没有则记为0分，如果有则评估每一项症状的频度（1-4分）和严重程度（1-3分），频度和严重程度得分乘积即为该项症状的得分（0-12分），总分为各项症状得分之和（0-144分），NPI＞0分表示患者存在BPSD。采用临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating scale, CDR）评估患者的痴呆严重程度，CDR评估患者记忆力、定向力、判断和解决问题的能力、社会事务、家庭生活业余爱好、个人照料6个方面，5级评分，根据CDR得分评分标准，CDR得分1分为轻度痴呆，CDR得分2分为中度痴呆，CDR得分3分为重度痴呆。

1.3 统计分析

采用SPSS 17.0 对数据进行统计分析，无序计数数据采用卡方检验，有序计数数据采用Mann-Whitney检验，组间计量数据采用独立样本t检验，组内计量数据采用配对样本t检验，P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者一般社会人口学资料及临床特征

基线期两组之间性别、年龄、病程、NPI得分差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

表1两组患者一般社会人口学资料及临床特征比较

2.2 研究结束后年后两组患者痴呆严重程度分布

研究结束后，两组患者痴呆严重程度分布如下，Mann-Whitney检验结果显示，研究组和对照组分布差异具有统计学意义，见表2。

表2 研究结束后两组患者痴呆严重程度分布

2.3 研究结束后两组患者NPI得分比较

研究结束时，两组患者NPI得分如下，独立样本t检验显示，两组NPI得分差异具有统计学意义，配对样本t检验结果显示对照组得分显著高于基线期，见表3。

表3研究结束后两组患者NPI得分比较

*表示与基线期比差异具有统计学意义。

3 讨论

目前我国已经进入老龄化社会，痴呆老年人数量也会增加，曹诚等[5]对重庆养老机构中老年人调查显示，老年痴呆患病率为28.6%，我国流行病学调查研究显示[6]，老年痴呆患病率为5.2%，meta分析[7]显示，全球老年痴呆患者率为5%-7%，到2050年全球痴呆患者将达到1亿1500万。多数痴呆老年人会出现BPSD，BPSD会给家属、照料者造成沉重的心理及经济负担，加强早期痴呆BPSD研究是很有必要的。

本研究结果显示，与不服药组相比服用小剂量利培酮两年后组的患者痴呆严重程度分布不同，不服药患者更容易加重痴呆严重程度。这可能与利培酮可以延缓老年人认知功能下降有关，低剂量利培酮椎体外系不良反应较少，对精神病性症状有较好的改善作用，镇静作用小，没有明显的抗胆碱能不良反应。Yoon[8]等研究指出，低剂量利培酮在改善痴呆患者BPSD的同时不影响他们的认知功能和日常活动能力，Rainer[9]等研究显示，痴呆老年人服用低剂量利培酮两个月后他们的认知功能保持稳定，且耐受性良好，无椎体外系不良反应发生，我国白雪光等[10]研究提示服用低剂量利培酮后痴呆患者MMSE得分显著上升。在精神分裂症群体中利培酮可以改善患者的认知功能[11]，结合本研究结果，我们推测在轻度老年痴呆群体中低剂量利培酮可以延缓认知功能下降，我国《老年期痴呆防治指南》指出痴呆的治疗目标为改善认知功能，延缓或阻止痴呆进展，抑制或逆转痴呆早期部分关键性病理过程[12]，在老年痴呆患者中应用低剂量利培酮与指南治疗目标相一致。

本研究中，经过2年干预后低剂量利培酮组痴呆患者BPSD严重程度与基线期比无显著差异，显著低于对照组相比BPSD得分，可见，低剂量利培酮组至少可以维持痴呆患者BPSD恶化。我国台湾学者Huang[13]等研究显示，BPSD贯穿于痴呆的各个阶段，随着痴呆严重程度的增加BPSD也越发严重起来，在中度痴呆阶段97.5%的个体会表现出BPSD，因此这也提示在痴呆早期阶段进行BPSD干预的重要性。Yoshida[14]等研究显示，服用低剂量利培酮2周后痴呆患者BPSD得分开始下降，与安慰剂相比，如果低剂量抗精神病药物在痴呆早期不能改善患者BPSD，那么将来药物治疗对BPSD也是没有作用的。大量研究显示短期内低剂量利培酮组可以有效改善痴呆患者BPSD且耐受性良好[15,16]，从长远看，低剂量利培酮可以有效防止BPSD加重。

在居家或养老机构的服用抗精神病药物痴呆患者老年人群中73%的个体服用的是低剂量利培酮[17]，加强低剂量对痴呆BPSD的长期效果是很有必要的，本研究结果显示痴呆早期服用低剂量利培酮可以有效降低患者BPSD，延缓痴呆发展。本研究存在一些不足，如未评估患者的认知功能及日常活动能力，这也是评估患者生活质量很重要的一个方面；量表评估为病房熟悉患者的临床医生，非盲法的评定者主观偏移可能会对数据质量有一定影响，考虑到CDR、NPI评定为熟悉患者的医生评估更可能准确一些，本研究对评定者进行了一致性培训，尽可能减少实验误差，因此结果也具有一定说服力，未来的研究中需要进一步扩大样本论证本研究结果。

参考文献

[1] 刘家胜, 史战明,谭小林等. 针对痴呆精神行为症状的照料者 -症状 -环境干预[J]. 神经疾病与精神卫生, 2017, 17(7)：823-826.

[2] 国效峰, 吕海龙, 连楠,等. 精神病风险综合征的早期临床干预[J]. 中华精神科杂志, 2014, 47(1):59-61.

[3] Szegedi A, Jansen W T, van Willigenburg A P, et al. Early improvement in the first 2 weeks as a predictor of treatment outcome in patients with major depressive disorder: a meta-analysis including 6562 patients.[J]. Journal of Asthma Research, 2009, 70(3):344-353.

[4] Tadić A, Helmreich I, Mergl R, et al. Early improvement is a predictor of treatment outcome in patients with mild major, minor or subsyndromaldepression[J]. Journal of Affective Disorders, 2010, 120(1–3):86-93.

[5]曹诚, 王婷婷, 邓境,等. 重庆市养老机构老年人老年痴呆患病率及其影响因素研究[J]. 重庆医学, 2017, 46(29):4112-4115.

[6]贾伟华, 马颖, 陈若陵,等. 中国部分城乡社区老年痴呆症患病率及其影响因素研究[J]. 安徽医科大学学报, 2012, 47(8):944-947.

[7]Prince, Martin, Bryce, et al. The global prevalence of dementia: A systematic review and metaanalysis[J]. Alzheimers& Dementia the Journal of the Alzheimers Association, 2013, 9(1):63.

[8]Yoon J S, Kim J M, Lee H, et al. Risperidone use in Korean patients with Alzheimer's disease: optimal dosage and effect on behavioural and psychological symptoms, cognitive function and activities of daily living[J]. Human Psychopharmacology, 2003, 18(8):627-633.

[9]Rainer M K, Masching A J, Ertl M G, et al. Effect of risperidone on behavioral and psychological symptoms and cognitive function in dementia.[J]. Journal of Clinical Psychiatry, 2001, 62(11):894.

[10]白雪光, 刘忠纯, 成敬. 利培酮治疗老年痴呆精神病性症状与认知功能的探讨[J]. 中国组织工程研究, 2000, 4(11):1631-1631.

[11]宁布, 许明智, 林勇强,等. 利培酮、奥氮平、喹硫平对首发精神分裂症患者认知功能和社会功能的影响[J]. 中华行为医学与脑科学杂志, 2009, 18(8):710-712.

[12]张明园. 老年期痴呆防治指南[M]. 北京大学医学出版社, 2007.

[13]Huang S S, Wang W F, Liao Y C, et al. Severity and prevalence of behavioral and psychological symptoms among patients of different dementia stages in Taiwan[J]. Arch.clin.psychiatry, 2017, 44(4):89-93.

[14]Yoshida K, Roberts R, Suzuki T, et al. Lack of Early Improvement with Antipsychotics is a Marker for Subsequent Nonresponse in Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia: Analysis of CATIE-AD Data[J]. American Journal of Geriatric Psychiatry Official Journal of the American Association for Geriatric Psychiatry, 2017,25(7):708-717.

[15]Teranishi M, Kurita M, Nishino S, et al. Efficacy and tolerability of risperidone, yokukansan, and fluvoxamine for the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia: a blinded, randomized trial[J]. Journal of Clinical Psychopharmacology, 2013, 33(5):600.

[16]李海林, 沈伟, 叶勤,等. 痴呆患者心理和行为症状特征以及利培酮疗效的研究[J]. 中国神经精神疾病杂志, 2004, 30(6):457-459.

[17]Shin H Y, Gadzhanova S, Roughead E E, et al. The use of antipsychotics among people treated with medications for dementia in residential aged care facilities.[J]. International Psychogeriatrics, 2016, 28(6):1.