硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者的疗效及其对Toll样受体2和受体4表达水平的影响

北部战区医院和平院区血液内科  腾果

摘要：目的 探讨硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者的疗效及其对Toll样受体2和受体4表达水平的影响。方法  选择我院初治多发性骨髓瘤患者40例作为研究对象，随机分为观察组和对照组，观察组给予硼替佐米联合地塞米松（VD）方案，对照组给予传统化疗方法即VAD方案，比较两组患者的临床总有效率，对比两组患者治疗前后TLR-2和TLR-4水平的变化，比较两组患者的不良反应发生率。结果 观察组的总有效率为67.5%，对照组总有效率为45.0%，观察组的总有效率显著高于对照组。两组患者的血清TLR-2和TLR-4水平均显著低于治疗前，且观察组的TLR-2和TLR-4水平均显著低于对照组（P<0.05）。观察组和对照组的不良反应均表现为白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应、周围神经病变、继发感染、皮疹等。两组不良反应的发生率相比无显著性差异。结论 硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者疗效显著，推测其机制与降低血清TLR-2和TLR-4表达水平有关。

关键词：硼替佐米；多发性骨髓瘤；Toll样受体2；Toll样受体4

Efficacy of bortezomil in the treatment of multiple myeloma and its effect on the expression of Toll like receptor 2 and receptor 4 in patients with multiple myeloma

Abstract: Objective To study the efficacy of bortezomil in the treatment of multiple myeloma and its effect on the expression of Toll like receptor 2 and receptor 4 in patients with multiple myeloma. Methods Forty patients with multiple myeloma in our hospital were randomly divided into the observation group and the control group. The observation group was given bortezomil combined with dexamethasone (VD) regimen, while the control group was given the traditional chemotherapy method, namely, VAD regimen. The total clinical response rate was compared between the two groups. The changes of TLR-2 and TLR-4 levels before and after treatment were compared between the two groups. The incidence of adverse reactions was compared between the two groups. Results The total effective rate of the observation group was 67.5% and the total effective rate of the control group was 45.0%. The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group. The levels of serum TLR-2 and TLR-4 in both groups were significantly lower than those before treatment, and the levels of TLR-2 and TLR-4 in the observation group were significantly lower than those in the control group (P < 0. 05). The adverse reactions of the observation group and the control group were leukopenia, thrombocytopenia, gastrointestinal reaction, peripheral neuropathy, secondary infection, rash and so on. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups. Conclusions Bortezomil was effective in the treatment of multiple myeloma. It was suggested that the mechanism might be related to the decrease of  TLR-2 and TLR-4 expression levels.

Key words: bortezomil；multiple myeloma；Toll like receptor 2；Toll like 4

多发性骨髓瘤是血液系统发病率较高的一类恶性肿瘤，其起病通常比较隐匿，近年来发病率呈逐渐升高的趋势^[]。自体造血干细胞移植技术已能明显改善骨髓瘤患者的预后，然而该技术的受限因素较多，如患者的年龄、基础疾病、并发症等，因此使得该技术在骨髓瘤中的应用受限。传统的化疗药物应用于骨髓瘤患者时，常发生神经毒性、心脏毒性等不良反应，患者耐受性较差，也使其应用受限^[]。近年来随着新药蛋白酶抑制剂的诞生，其中以硼替佐米为主要代表药物，显著提高了骨髓瘤的治疗效果^[]。本研究将硼替佐米应用于初治多发性骨髓瘤患者，并与传统VAD治疗方案（长春新碱、比柔吡星、地塞米松）进行对比，比较治疗效果及对Toll样受体2和受体4表达水平的影响，探讨硼替佐米对多发性骨髓瘤骨病的作用机制，为临床多发性骨髓瘤的治疗提供依据。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2015年1月-2018年1月我院初治多发性骨髓瘤患者40例作为研究对象，所有患者诊断均符合张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》^[]，临床分期按国际分期系统（ISS）进行分期，Ⅱ期11例，Ⅲ期29例。其中男性22例，女性18例，年龄36-61岁，平均年龄（43.7±7.2）岁。将全部多发性骨髓瘤患者随机分为两组，观察组和对照组各20例，两组患者的年龄、性别、ISS分期等一般资料相比无显著性差异（P>0.05）。本研究通过本院伦理委员会审批，全部受试者均签署知情同意书。

1.2 处理方法

观察组多发性骨髓瘤患者给予硼替佐米联合地塞米松（VD）方案，第1、4、8、11天分别静脉注射硼替佐米，剂量为1.3mg/(m2•d)，第1、2、4、5、8、9、11、12天口服地塞米松40 mg/d。3周为1个疗程。

对照组多发性骨髓瘤患者给予传统化疗方法即VAD方案，第1､2､3､4天静脉滴注长春新碱，剂量为0. 4mg/d；第1､2､3､4天静脉滴注多柔比星，剂量为9 mg/(m2•d)，；第1-4天、9-12天、17-20天口服地塞米松剂量为20mg/(m2•d)，3周为1个疗程。全部患者均接受3-10个疗程的化疗。每个疗程均对患者的血常规、肝肾功能、骨髓象进行监测。并行心电图、骨髓穿刺、血清免疫球蛋白水平、血尿本周蛋白电泳、24h尿蛋白检查。

1.3 评价标准

疗效评价^[]：根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)指定的统一疗效标准进行疗效评价。疗效标准包括完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病讲展(PD) 。总有效率=完全缓解+非常好的部分缓解+部分缓解/总例数*100%。

TLR-4水平：采集两组患者于治疗前和治疗后时间点的外周静脉血3 ml，3 500 r/min高速离心后取上层血清，-20℃冻存。采用酶联免疫吸附试验（ＥＬＩＳＡ）检测血清中的TLR-4水平，全部操作均严格按试剂盒说明书进行。

不良反应：记录全部患者接受治疗的过程中发生的不良反应。

1.4统计学方法

采用 SPSS 18.0 统计软件处理数据，计量资料数据终值以（±s）表示，两计量资料组间差异分析采用 t 检验，治疗前后的比较采用配对t检验，两组计数资料间率或比例的比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者的临床疗效的比较

表1 两组患者的临床疗效（n/%）

与对照组比较，^*P<0.05

本研究患者在全部疗程结束后，观察组的中位疗程数为4个，对照组的中位疗程数为5个，两组患者的中位疗程数无显著性差异。疗程结束后比较观察组和对照组的临床疗效，结果显示，观察组CR 11例，VGPR 13例，PR 9例，总有效率为82.5%。对照组CR 8例，VGPR 12例，PR 8例，总有效率为70.0%。。观察组的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2两组患者TLR-2和TLR-4水平的变化

表2两组患者TLR-2和TLR-4水平的变化（±s，ng/ml）

与治疗前比较，^*P<0.05；与对照组比较，^#P<0.05

两组患者TLR-2和TLR-4的水平分别与治疗前相比均无统计学差异（P＞0.05），经治疗后，两组患者的血清TLR-2和TLR-4水平均显著低于治疗前，且观察组的TLR-2和TLR-4水平均显著低于对照组（P<0.05）。

2.3 两组患者不良反应比较

表3 两组患者的不良反应发生率（n/%）

在治疗过程中，观察组和对照组的不良反应均表现为白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应、周围神经病变、继发感染、皮疹等。两组不良反应的发生率相比无显著性差异（P＞0.05）。

3 讨论

多发性骨髓瘤是B淋巴细胞来源的恶性肿瘤，研究显示推测多发性骨髓瘤的发病机制在于浆细胞异常增殖、单克隆免疫球蛋白P大量生成，从而损伤机体。研究显示传统化疗方案治疗多发性骨髓瘤具有起效快、反应率高的特点，然而该化疗方案较易产生耐药，对患者预后的改善效果不显著^[][]，因此在多发性骨髓瘤患者中的应用受限。硼替佐米属于可逆性蛋白酶抑制剂，是世界上首个以蛋白酶作为靶点的抗肿瘤药物，其抗肿瘤作用主要通过选择性作用于泛素-蛋白酶体系，从而抑制中性粒细胞核因子κB( nuclear factor-κB，NF-κB)的作用，发挥抗肿瘤作用^[]。近年来国内外临床研究均显示硼替佐米联合地塞米松能显著提高骨髓瘤患者的中位生存期^[]。

To11样受体(Toll-like receptors, TLRs)是参与调节天然免疫的跨膜信号过程的受体家族，是将天然免疫和获得性免疫连接在一起的桥梁^[]，在单核-巨噬细胞的活化炎症因子的过程中发挥重要作用，从而成为近年来免疫研究方向的重点。TLR-2和TLR-4在单核-巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞中广泛表达，能反映机体的炎症水平状况^[]。本研究对硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者的临床疗效及其对外周血 TLR2和TLR4的表达水平的影响进行了研究，旨在探讨硼替佐米联合地塞米松在治疗骨髓瘤中的作用效果和机制。

本研究结果显示，疗程结束后，观察组总有效率为82.5%，对照组总有效率为70.0%。观察组的总有效率显著高于对照组，两组患者的血清TLR-2和TLR-4水平均显著低于治疗前，且观察组的TLR-2和TLR-4水平均显著低于对照组（P<0.05）。结果提示多发性骨髓瘤患者的血清TLR-2和TLR-4水平升高，硼替佐米联合地塞米松应用于治疗多发性骨髓瘤患者显著有效，推测其机制可能与降低 TLR-2和TLR-4 水平，缓解机体的炎症反应有关。TLR-2和TLR-4参与炎症反应的机制推测与NF-κB的活化密切相关^[]，NF-κB 被激活后，与白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-ɑ 等炎症因子基因整合，诱导炎症因子水平升高^[]。

硼替佐米为基础治疗多发性骨髓瘤患者临床常见的不良反应中周围神经病变的发生率较高^[]，大多数周围神经病变是可逆的，通过降低药物剂量、对症治疗等措施均会改善症状。其他不良反应多以造血系统损伤、胃肠道反应等为主，此外也包括皮疹等不良反应，推测其发生机制在于硼替佐米能抑制机体淋巴细胞体系的增生，使机体对抗原的处理过程发生异常，因此过敏反应发生率增多^[]。

综上所述，硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者具有更优的临床效果，不良反应可耐受，推测其机制可能与降低血清TLR-2和TLR-4水平有关。

参考文献