肠道菌群与多囊卵巢综合征发病机制的研究进展

李印 朱鸿秋 刘敏¹ 罗怡¹史薇¹

摘要：多囊卵巢综合征作为一种复杂的内分泌代谢综合征，与胰岛素抵抗、慢性炎症等密切相关。肠道菌群是人体不可或缺的“微生物器官”，对维持人体健康起着至关重要的作用，而肠道菌群失调影响了多种内分泌代谢性疾病的发生发展。本文选择近10年国内外文献中的就肠道菌群在PCOS发病过程中的作用机制进行综述，以期达到为临床提供新的治疗手段的目的。

关键词：多囊卵巢综合征；肠道菌群；研究进展

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种发病多因性、临床表现多态性的内分泌紊乱症候群，以持续性无排卵、雄激素过多和胰岛素抵抗为主要特征^[1]，其主要临床表现为月经周期不规律、不孕、肥胖、多毛或痤疮，严重影响妇女生活。在PCOS患者中约50%的存在不同程度的胰岛素抵抗 ^[2]，而肠道菌群对宿主代谢具有不容忽视的影响，其通过与外环境相互作用，从而促进新陈代谢、免疫反应和改善肠道结构，一旦菌谱结构产生变化，引起肠道菌群失调，进而会引起机体代谢紊乱，造成胰岛素抵抗、肥胖等内分泌代谢性疾病，因此肠道菌群与PCOS存在密切联系。该文以肠道菌群为切入点来探索PCOS的发病机制，以为临床治疗提供新的途径。

1肠道菌群与PCOS的相关性

人体肠道是一个庞大又复杂的微生态环境，包括细菌、真菌等多种微生物，其微生物含量约占人体微生物总量的80%，且以细菌为主，将正常肠道内的这些微生物统称为肠道菌群（intestinal flora），健康成人肠道内细菌总数约为1014个，是人体组织细胞总数的10倍，大约由30属500种细菌定植组成。肠道微生物群会影响代谢疾病的发展，包括二型糖尿病和非酒精性脂肪肝病，而PCOS是一种复杂的内分泌代谢综合征，其发病和病理过程与肠道菌群谱的改变存在重要的相关性。研究^［3］分析PCOS患者和正常排卵妇女之间的多项代谢组学差异，检测了PCOS患者血浆中的二甲胺，其水平升高提示PCOS患者的肠道菌群活性增加。Zhang等^［4］进一步证实PCOS患者的肠道通透性发生了改变，且这一改变与胰岛素抵抗、月经失调有关。这些研究提示了肠道菌群参与PCOS发病机制的可能性。

其次，肠道菌群与PCOS相关性还体现在胰岛素抵抗、肥胖、慢性炎症的关系。研究^[5]发现，人体代谢水平与肠道菌群有着密切的关系。有害的革兰阴性菌细胞壁上含有脂多糖，可进入系统循环激活免疫系统，免疫细胞会进而释放细胞因子，干扰位于细胞内的胰岛素受体，从而增加血清胰岛素水平。这些增多的血清胰岛素可直接作用于卵巢，使雄激素产生增加并干扰正常的卵泡发育，这与PCOS的发病有着密切的关联。现阶段对于两者相关性的研究主要在于代谢性因素，包括高雄激素血症、胰岛素抵抗等^［6］。remellen 等^［7］研究指出，肠道菌群失调可提高肠黏膜渗透性，从而导致肠内炎症及肠道绒毛破坏，使脂多糖进入体循环的进程加快，引起体内抗原-抗体反应，从而激活免疫系统和慢性炎症，妨碍胰岛素受体功能，使血清中胰岛素水平进一步升高，从而导致卵巢产生更多的雄激素并干扰正常卵泡发育。

2 肠道菌群紊乱参与PCOS的发病机制

PCOS患者中约有50%伴有超重或肥胖，肥胖可减低PCOS患者对胰岛素的敏感性加重胰岛素抵抗，导致高胰岛素血症，促进PCOS患者糖代谢异常的发生。陶云^[8]等通过比较肥胖与非肥胖组PCOS患者之间的超声参数及内分泌指征的差异，得出肥胖组PCOS患者的总胆固醇（TC）、空腹血胰岛素（Ins）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均高于非肥胖组；肥胖组PCOS患者卵巢体积增加，血流指数和血管化血流指数升高（P＜0.05），且与HOMA-IR呈正相关。Lindheim 等^［9］一项前瞻性研究证实胃肠渗漏引起的内毒素血症与慢性炎症、胰岛素抵抗、脂肪堆积及高雄激素血症发生密切相关。

2.1肠道菌群谱的改变是PCOS胰岛素抵抗的关键机制

PCOS是一种复杂的内分泌代谢综合征，研究^[10]发现其发病和病理过程与肠道菌群谱的改变存在重要的相关性，有害的革兰阴性结肠菌的细胞壁上含有脂多糖（LPS），LPS可进入系统循环，激活免疫系统，免疫细胞会进而释放细胞因子，通过系列级联反应干扰位于细胞内的胰岛素受体，从而增加血清胰岛素水平。而胰岛素抵抗是PCOS的重要临床特性，2004年美国Gordon研究组^[11]通过肠道粪便替换实验首次证明肠道菌群与胰岛素抵抗有关。肠道菌群可以通过影响胰岛素或释放炎症因子，从而引起胰岛素抵抗。肠道菌群引起IR的可能机制是:肠道上皮细胞间紧密连接减少，引起肠道渗透性增加，肠道菌群及代谢产物从肠腔转位到循环系统，刺激靶器官的炎症反应，进而导致IR。肥胖既与肠道菌群改变相关，又能诱导胰岛素抵抗，因此肠道菌群与胰岛素抵抗之间也必然存在某些关联。肠道菌群组成直接影响代谢、肠道食物吸收、体内营养组分结构，在2型糖尿病发生、发展特别是胰岛素抵抗的形成中起重要作用^[12]。IR是引起PCOS的病理生理基础，而肠道菌群的失调又可引起IR。Scott等^[13]发现来曲唑诱导的PCOS小鼠体内肠道菌群物种的多样性和丰富度减少，主要表现为拟杆菌数量减少，而厚壁杆菌增多，体重、脂肪量、血糖水平比较安慰组均上升。

2.2肠道菌群失调与PCOS高雄激素血症相关

雄激素水平升高是PCOS患者重要的的临床特征之一，雄激素过高会导致卵泡发育成熟障碍以及卵泡壁过度增生变厚，造成排卵障碍。Kelley 等^[14]对来曲唑诱导的PCOS小鼠模型进行研究发现高雄激素血症导致小鼠大肠中细菌种类的数量减少，表明高雄激素血症可以显地改变肠道微生物群。Moreno-Indias ^[15]发现出生后24 h内暴露高雄激素环境的雌性大鼠，其肠道菌群的多样性减低，并增加成年后代谢性疾病发生的风险。Poutahidis 等^［16］对喂养过乳酸杆菌的小鼠血清睾酮水平与未经任何处理的小鼠睾酮含量相对比，前者血清中睾酮含量升高，证明了肠道菌群改变会影响血清睾酮含量，影响代谢组学的改变，影响胰岛炎症的发生。

2.3通过增加肠道屏障的通透性参与PCOS发生发展

肠道在人体内与外界有较大的接触面积，广阔的上皮组织及粘膜屏障可以抵御外界有害物质的侵入，而肠粘膜屏障功能是防止外界有害物质入侵人体的功能总和，避免机体正常生理活动受到病原菌与有害物质的干扰。肠道菌群紊乱时，肠道屏障的通透性增加，肠道屏障作用被破坏，各种致病菌群进入宿主血液循环系统，从而诱导局部免疫反应。同时肠道屏障的这种异常改变，可能也是由肠道菌群紊乱所引起的。Cani 等人^[17]通过动物实验观察到，高脂饮食可明显增加肠壁渗漏性，可减少肠道紧密连接蛋白ZO-1与Occludin在肠粘膜上皮细胞的表达，肠道菌群发生明显改变后，肠粘膜屏障功能会受到损伤，从而导致肠道内有害物质进入机体而引起慢性炎症过程，最终导致胰岛素抵抗的发生。同时有研究证实^[18]，高脂饮食可通过降低肠粘膜上皮紧密连接蛋白的表达从而增加肠道局部的渗漏性造成肠粘膜局部损伤，使肠粘膜抵御外界有害因素的能力下降，进而造成肠道内脂多糖入血，从而引起体内慢性低度炎症反应，造成肥胖及胰岛素抵抗。

3结语

肠道微生物群对PCOS的发病机制具有巨大的影响。PCOS是导致育龄期妇女排卵性障碍的常见内分泌代谢异常性疾病，其病因和发病机制复杂，尚不十分明确，随着研究的深入发现PCOS患者存在肠道菌群失调，提示其在PCOS的发生发展中起重要作用，并为其治疗提供依据。肠道菌群是一个多元化的生态系统参与机体的物质代谢、营养物质的吸收，对宿主的生理、病理过程有着重要的影响，对维持机体健康起着不可或缺的作用，若肠道菌群与人体的平衡状态被打破，就会导致肠道菌群失调而引发肠内外的各种疾病，其已成为治疗的潜在靶点。由于目前我们还未明确PCOS的发病机制，致使对PCOS的治疗局限于IR、高雄激素血症和排卵障碍等临床症状的改善而非根治。随着研究的深入，肠道菌群在PCOS中发挥的作用将逐渐被揭示，从而为PCOS的诊治提供更全面的帮助。 

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