合理应用胰岛素有利于推动良好的血糖管理

邢小燕

中日友好医院内分泌科，北京 100029  

Reasonable use of insulin is conducive to good blood glucose management

Xing Xiaoyan

Department of Endocrinology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029,China

[摘要] 随着医学科学的发展，在胰岛素制剂不断发生变革的同时，胰岛素临床应用领域也取得了很大的进展，并积累了丰富的临床经验和循证医学证据。2型糖尿病患者是否需要胰岛素治疗以及胰岛素治疗方案的选择均是个体化的决策，视病情而异，最终目的是达到良好的血糖管理。

2型糖尿病(type 2 diabetes mellius，T2DM)是一个渐进性发展的疾病，胰岛b细胞功能往往随着病程进展逐渐下降，而血糖水平则逐渐升高，许多患者需要胰岛素治疗。应该看到，系列的随机对照研究和真实世界研究为我们展现了多样化的T2DM胰岛素治疗方案，并进一步转化为临床实践，也为指南或共识制定胰岛素治疗策略提供了循证医学的证据，特别是来自国人的研究值得借鉴。本期重点专题围绕不同种类胰岛素在临床中的灵活应用、妊娠期高血糖人群的胰岛素应用、T2DM合并肥胖人群的胰岛素应用进行讨论，以阐述作者对胰岛素治疗的一些看法。

一、合理选择胰岛素治疗方案

T2DM的疾病谱复杂，临床表现多样，呈高度异质性。为了使患者的血糖控制真正能够从胰岛素治疗中获益，需要我们结合患者的病情特点合理选择治疗方案。国内外多个指南和共识也从不同层面给了很好的推荐。

2017年的中国2型糖尿病防治指南(简称2017年指南)对胰岛素治疗采取了积极的态度。指南推荐：①当生活方式和1～2种口服降糖药物(oral antidiabetic agent，OAD)治疗3个月糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)仍≥7.0%时，可以起始基础胰岛素(中效人胰岛素或长效胰岛素类似物)每日1次睡前注射或预混胰岛素(预混人胰岛素或预混胰岛素类似物)每日1次晚餐前注射或每日2次早、晚餐前注射；②经过充分的剂量调整，如患者血糖仍未达标或出现反复低血糖，需进一步优化治疗方案，可以考虑胰岛素强化治疗，包括多次胰岛素治疗(基础+餐时胰岛素、每日2～4次注射；或预混人胰岛素、每日2次注射，预混胰岛素类似物、每日2～3次注射)或胰岛素泵治疗^[1]。可以看到，2017年指南将预混胰岛素和基础胰岛素放在了同等的推荐水平上。

胰岛素强化治疗的优势是能够更精细地调节血糖，具有起效快、效果好等特点。特别是胰岛素泵更接近生理性胰岛素分泌模式，控制血糖更加平稳，低血糖发生风险小。除了上述根据血糖情况，逐渐增加胰岛素注射次数的适时强化治疗外，具备下列情况的T2DM患者也可考虑直接强化治疗：①HbA1c≥9.0％或空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG) ≥11.1 mmol/L伴有明显高血糖症状的新诊患者；②OAD治疗效果不佳、需短时间内纠正高血糖的患者，特别是患者处在感染、创伤、心肌梗死等应激状况或准备接受大、中手术(围手术期)时^[2-3]。积极控制血糖有利于患者早日康复，在住院高血糖管理中，胰岛素强化治疗明显缩短了平均住院日，从卫生经济学角度分析在患者获益的同时降低了医疗成本^[3]。

二、灵活的胰岛素治疗策略

在临床工作中，本着“以患者为中心”的个体化治疗原则，如果胰岛素起始治疗能够使患者的血糖安全达标，则无必要实施强化治疗，但对于胰岛素起始治疗血糖不达标者，适时增加胰岛素注射次数的强化治疗则是十分必要的。这样一个逐渐调整的治疗模式，既提高了降糖疗效，还可有效规避低血糖风险。如前所述，直接强化治疗的目标人群是非常明确的。以新诊T2DM患者为例，强化治疗的目的在于消除“高糖毒性”，修复胰岛β细胞功能，国内一项随机对照研究显示，可使近一半的患者获得1年以上的临床缓解(指不用药情况下，血糖保持正常)期，对未能获得临床缓解者也有助于简化后续治疗的方案^[4]。在2012年、2013年发表的述评和系统回顾认为，在临床缓解的预测因素中应包括更严格的血糖控制、更短的血糖达标时间，以减少患者胰岛β细胞暴露于高血糖的时间^[5-6] ；而直接起始胰岛素强化治疗在促进临床缓解方面较OAD有更大的优势^[4]。

随之而来的问题是：第一，在起始治疗中，应该选择哪一种胰岛素剂型？在一项为期24周的随机对照研究中，在OAD治疗基础上，每日1次门冬胰岛素30晚餐前注射和每日1次甘精胰岛素睡前注射降糖的疗效相当，但前者晚餐后和晚睡前血糖低于后者，晚餐前血糖高于后者；两组夜间低血糖和不良反应发生情况相似^[7]；每日2次预混胰岛素治疗降糖疗效近似或好于每日1次基础胰岛素治疗，低血糖风险没有增加或增加^[8-10]。因此，对于餐后血糖与餐前血糖相比增幅较大(>3 mmol/L)、进餐较规律且每日1～2顿主餐碳水化合物较多的患者适合起始预混胰岛素，其中HbA1c≥9.0%的患者推荐每日2次注射；反之，FPG升高明显、不能保证规律进餐、易发低血糖的患者，更适合起始基础胰岛素，特别是老年患者^[11-12]。第二，在强化治疗中，应该选择哪一种治疗方案？随机对照研究结果显示，基础+餐时胰岛素和每日多次预混胰岛素的两种治疗方案具有相似的疗效性和安全性，均可选择^[13-14]。

上述治疗方案可以互相转换，取决于患者的主观意愿、疗效、是否有低血糖、便利性等。例如，对于预混胰岛素治疗血糖控制不佳，或频繁发作低血糖的患者可考虑转换为基础胰岛素或基础+餐时胰岛素治疗^[15]；反之，当OAD联合基础胰岛素治疗，FPG已达标而HbA1c≥7%的患者，也可转换为每日2次预混胰岛素治疗^[11]。在“1-2-3”研究中，以HbA1c≤6.5%作为判断标准，决定患者在起始预混胰岛素类似物(门冬胰岛素30)每日1次注射´16周的治疗后，是否行2次注射´16周或3次注射´16周的逐渐升级治疗，结果显示，HbA1c≤6.5%的达标率在1、2、3次注射组分别为41%、70%、77%，后两组差异无统计学意义，3组低血糖风险相似。以一种胰岛素剂型、一个注射装置完成胰岛素起始与强化治疗，体现了便利性，有助于提高患者的依从性^[16]。

三、视病情而定的药物及后续治疗选择

患者血糖控制是否良好，不仅仅是治疗方案的调整问题，药物选择也是重要的影响因素。胰岛素类似物在T2DM患者的血糖管理中表现突出，与预混人胰岛素相比，预混胰岛素类似物降糖疗效相当或更佳，但低血糖发生风险明显降低；而且使用更加灵活方便，当每日2次注射午餐后血糖控制不佳时，可以调整为每日3次注射，餐前、餐中、餐后均可注射，不必等待注射后30 min方能进食^[11,17]。同样，与中效人胰岛素相比，长效胰岛素类似物的临床表现更为优秀^[15]。OAD在胰岛素治疗中扮演着互补、协同的重要角色。考虑到胰岛素抵抗在高血糖成因中的作用，二甲双胍通过改善胰岛素敏感性既可提高胰岛素的治疗效果，还可减少胰岛素用量、控制体重，可作为基础用药在胰岛素治疗中全程使用；胰升糖素样肽 1 受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂是具有心血管保护、减重等作用的新一类药物，期待它们在与胰岛素联合治疗方面拥有更多的研究证据^[18]。由于不同的胰岛素治疗方案对OAD的选择不同，本期重点专题将就此问题做专门的讨论。

当患者血糖控制满意后，后续治疗将面临：①继续目前胰岛素治疗方案，适用于单纯OAD治疗效果不佳，长病程、胰岛β细胞功能差或有严重并发症或合并症的患者；②手术结束或应激状态解除，患者可以恢复原来的治疗方案；③对于行胰岛素强化治疗的新诊T2DM患者，2017年2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见建议，如果治疗2～3周胰岛素剂量减少50%以上，可停用胰岛素；次日FPG＜6.1 mmol/L视为临床缓解，可考虑停用降糖药物，仅采取生活方式干预，而未缓解者，是否继续使用胰岛素或改用其他药物治疗，视具体情况而定^[2]；④对于具有一定病程的T2DM患者，胰岛素强化治疗可使胰岛β细胞功能部分恢复，故可尝试治疗方案的简化，部分年轻、无严重并发症、胰岛β细胞功能尚好的OAD治疗失效患者，可恢复对原有OAD的敏感性，回归到原来的OAD治疗方案^[2]。

在胰岛素治疗中，尽管没有最完美的方案，但却有着为适应患者血糖要求而不断优化的方案。必须强调的是，胰岛素治疗是一个“系统工程”，能否成功还涉及诸多环节，包括合理的生活方式指导、密切的血糖监测、根据血糖变化及时调整胰岛素剂量、正确的胰岛素注射技术、患者自我管理技能和防范低血糖知识的掌握等，最终目的是达到良好的血糖管理。

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