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病理标本中癌结节对胃癌患者生存预后的影响
【摘要】 目的 探讨病理标本中癌结节对胃癌患者生存预后的影响。方法 回顾性分析2007年1月至2012年12月间海南医学院第一附属医院肿瘤外科收治的312例胃癌患者的临床病理资料，根据术后病理标本中有无癌结节将所有患者分为癌结节阴性组和阳性组。分析癌结节与临床病理因素的关系及其对胃癌患者生存预后的影响。结果 本组患者中癌结节阳性84例，阳性率为26.9%。单因素分析显示，Borrmann分型、肿瘤大小、浸润深度、N分期、TNM分期、脉管癌栓与癌结节阳性相关，多因素分析证实仅Borrmann分型、N分期和脉管癌栓是癌结节阳性的独立相关因素。单因素生存分析显示，年龄、肿瘤部位、Borrmann分型、肿瘤大小、TNM分期、术式、脉管癌栓和癌结节与胃癌患者预后相关。癌结节阴性组和阳性组5年生存率分别为67.5%和34.5%，差异有统计学意义（p<0.001）。多因素生存分析显示年龄、Borrmann III/IV型、TNM分期、脉管癌栓和癌结节是本组患者的独立预后因素。进一步分层分析显示，癌结节仅对N0-N3a期胃癌患者预后影响有统计学意义，N3b期癌结节阴性组和阳性组患者预后无明显差异。癌结节阳性组N0-1期、N2期和N3a期预后分别与癌结节阴性组N2期、N3a期和N3b期预后类似，据此建立新的N分期，发现转移淋巴结结合癌结节分期比N分期能更好预测胃癌患者预后。 结论 癌结节阳性患者预后差，与胃癌患者预后独立相关，纳入N分期系统有可能更好预测预后。
【关键词】胃肿瘤 癌结节 预后
近年来随着D2标准根治术的推广和化疗及靶向治疗的实施，胃癌患者生存率明显提高[1-3]。但我国胃癌患者预后依然较差，除了确诊时绝大多数患者已处于进展期外，也与多种临床病理因素对胃癌患者预后影响相关[4-7]。已有研究显示，癌结节阳性胃癌患者生存率明显降低[8-10]，癌结节与食管癌、结直肠癌等多种肿瘤预后相关[11-13]。在第8版国际抗癌联盟/美国癌症联合会（Union for International Cancer Control/ American Joint Committee on Cancer, UICC/AJCC）结直肠癌TNM分期中，无区域淋巴结转移时癌结节阳性被定义为N1c，并作为N分期纳入TNM分期系统[14-15]。而对于胃癌，癌结节对其生存预后的影响尚存在争议，本研究回顾性分析我科收治的胃癌手术患者的临床病理资料，旨在探讨病理标本中癌结节在胃癌患者中的预后价值。
资料与方法
一、研究对象
回顾性收集2007年1月至2012年12月间海南医学院第一附属医院肿瘤外科收治的胃癌手术患者的临床病理资料。按2018年第8版UICC/AJCC分期标准予以TNM分期。所有患者均无手术禁忌，术前均经纤维胃镜检查确诊，手术切除标本经病理检查明确分期。病例纳入标准：（1）经病理检查证实为胃腺癌；（2）所有病例均行根治性手术切除（R0切除）；（3）进展期胃癌接受D2及以上淋巴结清扫，早期胃癌接受D1+淋巴结清扫；（4）清扫淋巴结总数≥16枚。排除标准：（1）远处转移的患者；（2）肉眼或镜下切缘癌细胞残留（R1/R2切除）；（3）其他肿瘤病史患者；（4）术前接受新辅助化疗患者；（5）临床病理及随访资料不全的患者。
二、治疗方法及预后评估
1. 全组患者均接受了胃癌根治术并获得R0切除。其中全胃切除207例，远端胃切除105例。所有患者的术后辅助治疗按TNM分期进行筛选。根据患者意愿，T1期高危患者及T2期以上患者接受了氟尿嘧啶类为主的辅助化疗，化疗方案包括：folfox、xelox、sox、替吉奥单药或卡培他滨单药，结果共196例患者接受了术后辅助化疗。
2、根据术后病理报告中癌结节情况，将所有患者分为2组：癌结节阴性组和癌结节阳性组。分析比较两组患者的临床病理特征及预后相关因素。研究纳入的临床病理因素包括性别、年龄、肿瘤部位、Borrmann分型、肿瘤大小、分化程度、浸润深度、N分期、TNM分期、癌结节、术式、术后辅助化疗、脉管癌栓及癌结节情况。
三、术后随访
术后2年内每3个月随访1次，术后3~5年每6个月1次，5年以后每年1次。随访内容包括病史询问、体格检查、血常规、血清CEA和CA19-9、彩超、胸部及腹部CT；每年进行1次胃镜检查。随访方式为门诊、信访和电话随访。末次随访日期为2017年12月，随访时间1~115（中位63）个月。生存时间为胃癌根治术后至死亡。
四、统计学方法
使用SPSS18.0统计软件包分析处理数据。计数资料采用c2检验，计量资料采用t检验，独立危险因素的分析采用二元logistic回归。采用Kaplan-Meier法计算各组生存率，Log-rank法进行显著性检验，Cox模型进行单变量及多变量预后分析。以p<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、癌结节与临床病理因素的关系
根据纳入与排除标准，结果共312例具有完整随访资料的胃癌患者纳入本研究，其中男性217例，女性95例；中位年龄59岁（27~81岁）。
本组312例患者中，84（26.9%）例存在癌结节。单因素分析显示，Borrmann分型、肿瘤大小、浸润深度、N分期、TNM分期、脉管癌栓与癌结节阳性相关，见表1。多因素分析证实仅Borrmann分型、N分期和脉管癌栓是癌结节阳性的独立相关因素，见表2。
二、癌结节对胃癌患者生存预后的影响
本组患者5年累积生存率为58.7%，单因素生存分析显示年龄、肿瘤部位、Borrmann分型、肿瘤大小、TNM分期、术式、癌结节和脉管癌栓与胃癌患者预后显著相关，见表3。癌结节阴性组和阳性组5年累积生存率分别为67.5%和34.5%，两组患者生存差异显著（p<0.001），见图1A。化疗组和未化疗组5年生存率分别为62.2%和52.6%，差异无统计学意义。而对于癌结节阳性患者，接受术后辅助化疗患者5年生存率为40.5%，明显高于未接受术后辅助化疗患者的20.0%（c2=3.713，p<0.05）。多因素生存分析显示，年龄、Borrmann III/IV型、TNM分期、癌结节和脉管癌栓是本组患者的独立预后因素，见表3。
进一步分层分析显示，癌结节仅对N0-N3a期胃癌患者预后影响有统计学意义，N3b期癌结节阴性组和阳性组患者预后无明显差异，见表4和图1B-F。癌结节阳性组N0-1期、N2期和N3a期预后分别与癌结节阴性组N2期、N3a期和N3b期预后类似，据此将癌结节融入N分期系统，建立新的转移淋巴结-癌结节（N stage - Tumor deposit, ND）分期（见表5），ND分期和N分期-2loglikelihood（-2倍对数似然比）分别为1496.471和1505.689，c2值分别为127.541和107.674。ND分期相比N分期能更好的预测胃癌患者预后。见图A-B。
讨 论
癌结节是指脏器周围脂肪组织和系膜内与原发肿瘤不连续的，无淋巴结结构，但在淋巴结引流区域内的肿瘤结节，也称为肿瘤沉积或淋巴结外软组织癌结节。其形成机制目前尚不明确，目前普遍认为癌结节与淋巴结转移和神经脉管浸润有关。本研究中癌结节需通过病理检查、光镜下证实为肿瘤结节，且无残留淋巴结结构，有别于肿瘤种植结节和淋巴结转移结节。在结直肠癌，第5版UICC/AJCC分期指南首次纳入癌结节的概念，其后随着研究的深入，癌结节的组织学特征和判定标准被多次修正，最新的第8版分期指南将癌结节定义为浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内的肿瘤种植，在无区域淋巴结转移时癌结节归为N1c期[14-15]。研究发现胃癌中癌结节阳性率为10%-30%，癌结节阳性胃癌生存率明显降低[8-10]。但目前胃癌分期中尚未纳入癌结节，癌结节在胃癌中的价值仍需不断研究和探索。
来自日本的一项研究显示癌结节阳性率为14.3%，大直径、浸润型和未分化肿瘤以及伴有淋巴结转移、腹膜种植或肝转移、脉管淋巴管浸润者，癌结节阳性率明显升高[16]。本研究癌结节阳性率为26.9%，Borrmann III/IV型、肿瘤直径较大者、伴有浆膜侵犯、淋巴结转移和脉管癌栓的胃癌患者癌结节阳性率更高，并且Borrmann分型、淋巴结转移和存在脉管癌栓是癌结节阳性的独立危险因素。本研究癌结节阳性率较日本高，可能与进展期胃癌比例高、肿瘤分期偏晚有关。Borrmann III/IV型、淋巴结转移和脉管癌栓是肿瘤侵袭性高、容易转移的表现，可见癌结节阳性与肿瘤恶性程度及进展相关，Yildiz等也认为癌结节阳性胃癌生物学行为较差，治疗上应该采取更为有效的方案[17]。国内数据显示，胃癌中癌结节阳性率在20%左右，癌结节与肿瘤分期、脉管神经浸润及远处转移相关[18-20]，与本研究结果一致，但癌结节又不同于远处转移，王晓娜等认为癌结节是介入淋巴结转移和腹膜种植之间的一种转移形式，治疗上癌结节应该和原发灶及其淋巴脂肪组织一并切除，以获得根治性切除[21]。
尽管癌结节尚未纳入胃癌分期系统，但已有多项研究证实癌结节与胃癌患者预后相关。Sun等研究发现癌结节阳性胃癌患者预后与癌结节阴性T4a期胃癌类似，但明显好于T4b期胃癌患者生存，认为癌结节应该看做浆膜侵犯的一种形式，据此将癌结节纳入T分期系统，癌结节阳性视为T4a期，结果显示新的T分期及TNM分期能更好预测患者生存[8]。Anup等发现癌结节是胃癌患者独立预后因素，其临床意义与浆膜侵犯类似，也建议将其纳入TNM分期系统[9]。本研究证实癌结节与胃癌患者预后独立相关，癌结节阳性患者5年生存率明显降低，癌结节阳性组N0-1期、N2期和N3a期预后分别与癌结节阴性组N2期、N3a期和N3b期预后类似，而N3b期癌结节阳性和阴性患者预后无明显差异，根据癌结节对N分期的影响，建立新的分期，即ND（node-deposit, ND）分期（表5），新分期在预后评估方面比N分期更优越。Jiang等研究发现癌结节不仅是胃癌的独立预后因素，而且是胃癌根治术后远处转移，尤其是腹膜播散的独立危险因素，也建议将癌结节纳入N分期系统[10]。胃癌中癌结节应视为浆膜侵犯还是远处转移？目前尚无定论。尽管结直肠癌指南中无淋巴结转移时癌结节被分类为N1c，而对伴有淋巴结转移的患者，癌结节并未纳入分期系统，同样，癌结节的数目在该版指南中也未考虑。Song等将结直肠癌中癌结节作为转移淋巴结进行分期，证实癌结节计为转移淋巴结时可以更好预测结直肠癌患者生存[22]。Mirkin等亦发现III期结肠癌患者中癌结节预后价值与转移淋巴结类似[23]。如何看待癌结节的归属，了解癌结节的起源是必要的。有学者根据来源将癌结节分为5种：脉管浸润形成的癌结节、淋巴结转移形成的癌结节、神经鞘侵犯形成的癌结节、脏器周围癌结节以及与原发肿瘤连续生长的癌结节[24]。然而目前尚无法确定胃癌中癌结节更倾向于哪种来源。即便如此，癌结节阳性应视为胃癌预后差的标志，对癌结节阳性者，即便是早期胃癌，术后辅助化疗及密切随访也是必要的。尽管本研究中化疗组和未化疗组生存差异未达到统计学意义，但癌结节阳性组接受化疗患者生存率较未接受化疗者明显提高，可见，癌结节阳性患者从化疗中获益更多。
总之，胃癌中癌结节存在与肿瘤浸润性生长、淋巴结转移、脉管癌栓等多种因素相关，癌结节阳性提示肿瘤恶性度高、生物学行为较差，患者预后不良。对癌结节高危因素患者，手术时需将胃周及淋巴引流区域内淋巴及脂肪组织与原发灶一并清除，以减少癌结节残留，癌结节阳性胃癌患者术后需行辅助化疗并密切随访。尽管本研究将癌结节纳入N分期后发现可以更好预测患者生存，但本研究为单中心回顾性研究、纳入病例数较少，而且未考虑癌结节数目对预后的影响，癌结节的属性及分期价值仍然更深入的基础研究及多中心、大样本研究来探索和证实。
【参 考 文 献】
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表1 癌结节与胃癌临床病理因素的关系
|
临床病理特征 |
癌结节 |
c2 |
P值 |
|
|
有 |
无 |
|||
|
性别 |
|
|
0.191 |
0.662 |
|
男 |
157(72.4) |
60(27.6) |
|
|
|
女 |
71(74.7) |
24(25.3) |
|
|
|
年龄 |
|
|
0.014 |
0.907 |
|
<70 |
175(72.9) |
65(27.1) |
|
|
|
≥70 |
53(73.6) |
19(26.4) |
|
|
|
肿瘤部位 |
|
|
2.362 |
0.501 |
|
胃窦 |
87(77.0) |
26(23.0) |
|
|
|
胃体 |
55(70.5) |
23(29.5) |
|
|
|
胃底及贲门 |
64(73.6) |
23(26.4) |
|
|
|
2/3以上及全胃 |
22(64.7) |
12(35.3) |
|
|
|
Borrmann分型 |
|
|
10.731 |
0.013 |
|
I |
23(88.5) |
3(11.5) |
|
|
|
II |
82(91.2) |
19(18.8) |
|
|
|
III |
113(66.9) |
56(33.1) |
|
|
|
IV |
10(62.5) |
6(37.5) |
|
|
|
肿瘤大小 |
|
|
9.697 |
0.002 |
|
<5 cm |
110(82.1) |
24(17.9) |
|
|
|
≥5 cm |
118(66.3) |
60(33.7) |
|
|
|
分化程度 |
|
|
0.055 |
0.814 |
|
高、中分化 |
60(74.1) |
21(25.9) |
|
|
|
低分化及未分化 |
168(72.7) |
63(27.3) |
|
|
|
浸润深度 |
|
|
22.984 |
<0.001 |
|
T1 |
11(91.7) |
1(8.3) |
|
|
|
T2 |
37(100.0) |
0(0.0) |
|
|
|
T3 |
14(66.7) |
7(33.3) |
|
|
|
T4a |
162(69.8) |
70(30.2) |
|
|
|
T4b |
4(40.0) |
6(60.0) |
|
|
|
N分期 |
|
|
31.764 |
<0.001 |
|
N0 |
105(89.7) |
12(10.3) |
|
|
|
N1 |
31(62.0) |
19(38.0) |
|
|
|
N2 |
53(67.1) |
26(32.9) |
|
|
|
N3a |
30(66.7) |
15(33.3) |
|
|
|
N3b |
9(42.9) |
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