癫痫发作对高级别胶质瘤术后复发的价值探讨

张杰¹  吴建兵¹ 杜春富¹ 张德明¹ 高晋健² 冯文³王嗣松³ 张桓³

摘要 目的 探讨癫痫发作是否对高级别胶质瘤的复发有预测作用。方法  回顾性分析接受开颅手术治疗的高级别胶质瘤（High grade glioma HGG）患者169例，分析其临床资料。随访期间出现癫痫发作者56例。根据诊断肿瘤时有无癫痫发作以及癫痫发作与肿瘤复发时间关系将患者分为四个亚组。A组38例，随访时癫痫发作但发病时无发作。B组18例在随访时及发病时均有癫痫发作。C组44例在MRI诊断出肿瘤复发之前有癫痫发作。D组12例，在MRI记录到肿瘤复发之后有癫痫发作。结果：随访期间癫痫发作患者的生存期比无癫痫发作患者的生存期长，但Kaplan Meier生存分析无统计学差异，P＞0.05。在C组44例患者中，癫痫发作预示着HGG复发，其癫痫发作时间较肿瘤复发提前平均时间5.4±4.9月（范围0.5-19.4，中位数2.74），与D组患者相比，其发作与肿瘤复发间隔时间显著延长，P<0.05。结论 癫痫发作可能在MRI记录到HGG复发证据前出现，癫痫发作应始终被视为肿瘤在后续治疗中复发的预警标志。

关键词  癫痫发作；高级别胶质瘤；肿瘤复发；预测价值

Analysis of epilepsy control after supratentorial glioma-related epilepsy ZHANG Jie,XIE qiangli, WU Jian-bing, DU Chun-fu, et al. Department of Neurosurgery，People’s Hospital of Yaan,625000,China 

Abstract  Objective To investigate whether seizures have a predictive effect on the recurrence of high-grade gliomas. Methods Retrospective analysis of 169 patients with high-grade glioma (HGG) who underwent craniotomy was analyzed for clinical data. 56 patients with epilepsy occurred during follow-up. Patients were divided into four subgroups based on the presence or absence of seizures at the time of diagnosis of tumors and the relationship between seizures and tumor recurrence during follow-up.38 patients in group A had seizures at follow-up but no seizures at the time of onset. Eighteen patients in group B had seizures at follow-up and onset. Forty-four patients in group C had seizures before MRI diagnosed tumor recurrence. In group D, 12 patients had seizures after MRI recorded tumor recurrence. Results The survival time of patients with seizures during follow-up was longer than that of patients without seizures, but there was no statistical difference in Kaplan Meier survival analysis,P＞0.05. In 44 patients in group C, seizures predicted HGG recurrence, and the seizure time was 5.4±4.9 months (range 0.5-19.4, median 2.74) earlier than tumor recurrence , compared with group D patients, the interval between tumor recurrence and recurrence was significantly prolonged, P<0.05. Conclusions Seizures may occur before MRI records evidence of HGG recurrence, and seizures should always be considered an early warning sign of tumor recurrence in subsequent treatment.

Key words  seizure; high-grade glioma; tumor recurrence; predictive value

HGG是原发性脑肿瘤中最常见和最恶性的肿瘤。癫痫发作是HGG病程中常见的临床症状，出现在23％到50％的HGG患者中^[1]。 既往研究表明生长缓慢低级别胶质瘤被认为比更快速生长的HGG更具致癫性^[2]，对于低级别胶质瘤病灶全切可能会达到术后无癫痫发作，可能是由于癫痫发作起始区的切除或者癫痫发作传导的相关网络被破坏。相比之下，HGG的癫痫发作较少见，并且已证明癫痫发作与HGG术后获得较长的生存期相关^[3-4]。在HGG中，如果肿瘤细胞增殖的潜在因素与癫痫发作的病理生理学相关，癫痫发作则可能是正常脑组织受到损伤的直接表达，这样癫痫发作则可能是肿瘤进展的临床线索。为此，本研究分析了169名HGG术后复发患者的临床资料，以了解癫痫发作是否在疾病复发中发挥预测作用。现汇报如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准  手术后病理诊断为HGG者，且术后复发，能排除术后假性进展及假性坏死者；完整的临床脑电图资料；完整的MRI数据，术后接受正规的抗癫痫药物（Antiepileptic drugs  AEDs）方案并具有良好的依从性；坚持治疗和随访。排除仅行组织活检者及术后早期（3个月内）死亡者以及术后2个月内出现癫痫发作者（原因：排除术后早期急性症状性期间及术后早期放化疗期间脑组织水肿诱发癫痫发作的可能）。

1.2 一般资料 回顾性分析自2011年-2018年在我院接受开颅手术治疗的高级别胶质瘤患者169例。收集患者数据包扩：性别，年龄，发病时的症状，病变部位，手术日期，肿瘤切除程度（定义为全部或部分），组织学发现，放射治疗的时间，替莫唑胺（Temozolomide TMZ）的化疗周期数，首次癫痫发作的时间，癫痫发作的类型，神经成像记录的HGG复发的时间，手术和HGG复发的时间间隔 ，癫痫发作和HGG复发的时间间隔，手术和癫痫发作之间的时间间隔及结果。在169名患有HGG复发的患者中，随访期间113例患者无癫痫发作，56（33.1%）例出现发作。整体病例中男性99例，女性70例，平均年龄56（16-82）岁。详见表1。发病时主要临床症状包括，神经功能障碍，头痛、抽搐、失语及视野缺损等。术前MRI检查定位肿瘤最常见的肿瘤位置是是额叶79（46.7%）例，其次为颞叶52 （30.8%）例，顶叶13（7.7%）例，枕叶9（5.3%）例，岛叶6（4.3%）例，多脑叶受损10例（5.9%）。病变位于右半球78（46.2％）例，左侧84例（49.7％）。单个病例记录了双半球受累7（4.1％）例。手术中101例（59.8%）肿瘤全切者，68例（40.2%）部分切除；组织病检提示胶质瘤WHO III级者33例（19.5%），WHO IV级136例（80.5%）。患者平均化疗11.9±9.6周期。无癫痫发作者化疗平均10.7±10.2个周期，癫痫发作者平均12.9±10.6个周期。在最后一次观察中，19名患者（14.2％）仍然活着，整体患者死亡145例，其中无癫痫发作者99例，癫痫发作者46例。术后一年总生存率为86.9％，两年后总生存率为56.8％。整体患者中位生存期20.3月（范围5.3-86.8）月，其中无癫痫发作者18.2月，癫痫发作者22.9月。随访期间癫痫发作患者的存活时间较长（2存活率为58.9%％），与随访期间无癫痫发作的患者相比（2年存活率为51.3％）。术后平均随访时间为28.1±19.8个月（范围5.5-106.9）。术后肿瘤复发平均时间间隔为13.7±12.9 个月（范围0.87-70.23，中位数8.6）。见表1。随访截止时间，2018年10月1日。

1.3 术后处理 所有患者术后早期即开始接受TMZ同步放化疗，结束后间隔一月，开始接受TMZ化疗，化疗周期（5/28天）。贝伐单抗被用于部分复发的患者的治疗中。在放化疗期间，所有患者均接受抗AEDs治疗。术前所有患者即开始使用AEDs，并且在随访期间为每位患者维持稳定的治疗方案。起始阶段使用单药治疗，疗效不佳考虑调整剂量或者联合机制不同的AEDs治疗。每月监测血细胞计数和肝/肾功能，对抗癫痫致不佳者定期测量AEDs血浆浓度。所有患者术后72小时内接受头部MRI检查了解肿瘤切除程度，术后30天，放疗结束后一月，最后每3个月一次MRI复查。随访期间患者出现新发癫痫发作或者癫痫控制一段时间后再次发作加重均给予MRI检查。对于不能鉴别的肿瘤复发与假性进展者，予激素实验性治疗后定期MRI复查。所有MRI扫描都由专家神经放射学家仔细审查。

1.4 术后癫痫发作与肿瘤复发  尽管给予AEDs治疗，随访期间仍出现56例患者（33.1%）发生癫痫发作。根据肿瘤在诊断时是否存在癫痫发作及随访期间癫痫发作与HGG复发之间的时间关系将56名患者分为4个亚组：随访时癫痫发作但发病时癫痫无发作者38例（A组）；在随访时及发病时均有癫痫发作18例（B组）；在这些患者中的44例（其中32例完全切除HGG）中，MRI记录到肿瘤复发前出现癫痫发作（C组）；在癫痫发作时的其余12例中已经记录了肿瘤复发（D组）。术后癫痫发作平均时间为 7.5±6.8个月（范围5.3-13.5，中位数6.1）。癫痫发作与HGG复发之间的平均时间间隔为5.4±4.9个月（范围0.5-19.4，中位数2.74）。在随访期间，对整体患者而言，44名患者癫痫发作预示着（26.0％）的HGG复发，针对术后有癫痫发作者，预示着78.6%的HGG在数月后复发。详见表2。

2 统计方法  本次研究数据使用SPSS 20.0软件进行统计分析。连续变量组之间的比较采取独立样本的t检验进行。分类变量的比较使用卡方检验；使用Kaplan Meier方法比较患者组之间的存活率；评估组间存活的统计学差异采取对数秩检验。P＜0.05被认为具有统计学意义。

3 结果  癫痫发作患者（n = 56）与无癫痫患者（n = 113）之间的比较，患病年龄、中位生存期和手术后HGG复发的时间间隔存在显著的统计学差异（P＜0.05）。见（表1）。然而，Kaplan Meier生存分析未发现两组之间有任何显着差异，（对数秩检验：卡方值= 0.946；P = 0.331）。当我们将癫痫发作为首发症状的患者组与发病时无癫痫发作的患者进行比较时（即A组相对于B组），我们未发现随访期间临床和治疗变量有任何显着差异，P＞0.05。但MRI诊断出肿瘤复发之前有癫痫发作患者与MRI记录到肿瘤复发之后有癫痫发作者比较时（即C组相对于D组），C组患者发作与肿瘤复发的时间间隔存在显著的统计学差异，P＜0.05。详见表2。

表1  发病时有、无癫痫发作的HGG患者资料对比

表2   各亚组间HGG患者资料特征对比

                                    讨  论

HGG是中枢神经系统最常见原发性恶性肿瘤，约占70％。胶质瘤的绝大部分的发病机制目前尚不知晓，确定的危险因素仅仅包含暴露于电离辐射及极少见的遗传因素。目前认为肿瘤周围对周围脑组织浸润及神经元改变与癫痫发生有关^[5]。由于HGG细胞具有强迁移性、胶质瘤组织具有侵袭性及呈浸润性生长，即使在不增加患者神经功能障碍的情况下采取最大范围的安全切除肿瘤，术后辅助放疗、化疗等综合治疗，但预后仍不理想，特别是老年患者。恶性度最高的胶质母细胞瘤约占所有胶质瘤的50％，其中位生存期仅15个月，2年生存率不足30％^[6]。对于这种高度恶性、术后极高风险复发、预后不良的肿瘤，如何提高患者生存时间，是目前整个神经外科面临的巨大挑战。目前已有多项研究表明，HGG体积的大小与癫痫发作之间存在相关性，体积较小的胶质瘤与癫痫发作风险增加^[7-9]。这在低级别胶质瘤患者的研究中未发现这种相关性^[10]。虽然目前神经影像学迅速发展，在早期发现HGG复发起到巨大作用。但是影像学记录到的肿瘤复发相对于肿瘤在微细胞水平上来说，其发现复发的时间并不算早期。为此临床上需要在更早的时间发现或者预测HGG复发的方式，如存在某种方式或者临床症状能预测肿瘤复发，临床上则可能更早的启动治疗措施或者升级治疗方案，则可能对延长患者术后生存期。癫痫作为HGG常见的伴随症状，与肿瘤的发展存在密切联系。如果癫痫发作是源于肿瘤对正常脑组织的袭扰或侵袭，这样癫痫发作则可能是肿瘤早期进展的临床线索。本研究基于上述临床情况，回顾性分析近7年来HGG临床资料，探讨癫痫发作对术后HGG复发书否具有预测作用。

我们发现随访期间发生癫痫发作的患者的生存率高于无癫痫发作的患者（59.3％ vs 51.4％），尽管这种差异无统计学意义。这可能与术后癫痫发作促使他们比患者有其他微妙的临床体征或症状的患者更早更迅速地进行进一步的医学检查，更早进入评估肿瘤是否复发的程序，这些得到早期诊断的患者可能更有机会获得肿瘤全切的机会，将导致更长的生存期^[11]。有证据表明，仅作为疾病表现症状的癫痫发作具有阳性预后价值^[12]。但不幸的是，正如本研究Kaplan Meier分析所证明的那样，这种差异没有达到统计学意义。这可能与伴研究样本量过小，统计分析时检验效能下降。此外，较长的存活率导致在该队列患者中进行更多的化疗周期。

本研究队列中的癫痫发作主要发生在手术后5.3致13.5个月，此时手术后和放疗引起的水肿的影响在很大程度上已经消除，其诱发癫痫的可能性小。事实上由放疗引起的脑水肿多发生在手术后早期，尤其是治疗的第二周和第三周更为显著且临床癫痫相关，部分可能会延迟到第4个月。从本研究癫痫发作的时间的数据也提示HGG伴发癫痫患者，术后任何尝试停药的决定均需要谨慎考虑。因为术后随着肿瘤的复发，其致癫性将高风险导致癫痫发作。

本研究的另一个原始发现是C组患者癫痫发作在获得肿瘤复发的MRI证据之前发生的临床作用及其与肿瘤进展的关系。其癫痫发作较MRI检查记录到肿瘤复发证据要早5.4±4.9个月（范围0.5-19.4，中位数2.74），相对于MRI记录到肿瘤复发之后有癫痫发作（D组）患者，预测到肿瘤复发的时间显著提前，差异有显著的统计学意义，P<0.05。这将有助于进一步确立癫痫发作与肿瘤进展之间的相关性，这表明有可能将癫痫发作视为HGG复发的临床线索。在随访期间，我们通过使用包括在癫痫发作后进行的MRI扫描的标准化方案显示，在大多数情况下56例患者中，44例（78.6％）癫痫发作预示着HGG术后复发，相对于整体病例而言，癫痫发作预示着26.0%的HGG复发。在某些情况下，在癫痫发作后立即进行MRI检查显示存在HGG复发证据；在部分患者中癫痫发作之前，甚至数月，影像学检查即可见到肿瘤复发证据，如本研究中12例（21.4%）患者在癫痫发作时MRI已经记录到HGG复发证据。为此，临床上我们有可能将癫痫发作视为预示HGG肿瘤复发症状性事件，而不一定是肿瘤相关性癫痫慢性的表现。

最后，该研究证实，随访期间的癫痫发作在年轻男性患者中更为常见^[13]。我们还观察到，部分切除病变的患者发生癫痫发作的风险与完全切除的患者相同。因此，我们可以排除神经外科手术切除程度与癫痫发作之间的任何关系^[14]。与已发表的数据相比，癫痫病史作为HGG的首发症状，随访期间癫痫发作的风险较高^[14]，我们没有观察到有癫痫病史和其他症状的患者之间有任何统计学差异。

本文存在较多的局限性，首先来自于对肿瘤复发的识别，由于目前国际上还没有制定出胶质瘤放疗后假性进展的诊断标准，也缺乏相关的专家共识，这就给准确的鉴别肿瘤复发与假性进展带来了极大的困难。在临床实际工作中，两者的鉴别还主要依靠医生的个人经验及相关知识的了解来判定。虽然目前MRS及PET也被用于临床上对这一疾病的鉴别，但复杂的技术要求及高昂的费用限制了广泛使用，其准确性及特异性方面仍纯在不足。本研究主要依据MRI检查所得到的临床证据，结合病变对类固醇激素诊断性治疗的反应等因素共同判定肿瘤是否复发。事实上，临床中并不是每个复发的病例都经历再次手术，况且再次手术者获得的病理诊断结果也并非全是肿瘤复发。这在对肿瘤复发缺乏准确的判定标准前提下，本研究中难免会出现误判病例，这可能是削弱对本研究结论的准确性的最大影响因素。其次未考虑肿瘤分子变化和病理生理标志物的潜在影响，近年来越来越多的研究表明它们在癫痫发作中具有重要的预测价值^[15]。再者来自于相对较少的患者，脑肿瘤的内在异质性，以及随访期间不同的抗癫痫药使用的方案。本研究虽然发现了癫痫发作对肿瘤复发的预测价值，但对于病程中癫痫发作患者，哪些因素与癫痫发作存在独立的相关性以及癫痫发作的具体机制，目前尚不清楚，因此，有必要进一步开展更具针对性的研究，以揭示术后癫痫发作量与HGG之间的复杂关系。

总之，通过使用癫痫发作作为HGG复发的预警标志，有可能预测神经外科HGG切除术后复发的时间。目前的观察结果表明，HGG中的癫痫发作可能提供修改治疗策略和升级化疗方案的可能性，如果需要，甚至在MRI记录的HGG复发之前数月进行。

参 考 文 献

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