狼疮性肾炎的治疗新进展

杨会 综述  周晓霜 审校

文章已被国际移植与血液净化杂志社录用，国际移植与血液净化杂志投稿网址链接：http://www.zazhi114.cn/guojiyizhiyuxueyejinghua

基金：国家自然科学基金青年基金（81600561）

【摘要】系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一种可以引起患者全身多个器官系统损害的慢性自身免疫性疾病，免疫复合物沉积导致肾脏炎症和损伤,从而引起狼疮性肾炎（Lupus Nephritis）。LN可以引起系膜细胞异常增殖，是引起慢性肾衰竭的重要病因。近年来各种免疫抑制剂和具有免疫调节作用的药物不断出现，多靶点治疗的出现取得了较好的疗效，并且副作用更低，因此多种新型免疫抑制剂联合使用受到广泛的关注。以避免长期大量激素治疗和免疫抑制剂的不良反应带来的严重后果。我们就目前狼疮性肾炎治疗方法的新进展做一综述。

【关键词】狼疮性肾炎；多靶点治疗；激素；免疫抑制剂 

一  LN病因、机制 

目前LN病因未完全明确，但考虑与遗传及环境等多种因素相互作用有关。该病机制未明，是以T细胞、B细胞、补体激活以及免疫复合物形成和沉积为特征的免疫系统疾病，以异常T细胞免疫应答在LN的发病机制中起着至关重要的作用^[1]。研究显示LN肾活检组织间质浸润通过适应性免疫效应器与受损相关肾小管细胞功能及eGFR下降^[2]。

二  LN的治疗 

1  糖皮质激素和免疫抑制剂 

糖皮质激素仍然是治疗LN首选的治疗药物，环磷酰胺联合糖皮质激素已成为促进增殖性狼疮性肾炎疾病缓解的一线治疗药物，但是对于激素依赖或激素抵抗病人的治疗在临床上一直是比较棘手的问题。上世纪80年代初美国国立卫生院(NIH) 提出了狼疮治疗的CYC疗法^[3]，即甲基强的松龙联合环磷酰胺静脉冲击疗法。尽管CYC疗法的出现使LN 的5年肾存活率从55% 提高到85%^[4]，但仍有诸多缺点，以严重感染和卵巢的风险明显^[5-6]，一直是人们关注的问题。1997年开始解放军肾脏病研究所首次将霉酚酸酯 (MMF)用于LN的治疗^[7]。相比于环酰胺毒性有关的问题，大量的多中心临床研究数据说明其疗效明显优于环磷酰胺（CYC）疗法^[8-9]。对于V类+Ⅳ型狼疮肾炎的治疗，黎磊石院士和刘志红院士首次在国际上提出了多靶点治疗（Multitarget Therapy）的概念，将激素、霉酚酸酯和他克莫司联合使用，并且减少了每一种免疫抑制剂的剂量,在该项研究中多靶点治疗的6个月和9个月完全缓解率为50%和65%，而CYC疗法为5%和15%，安全缓解率明显提升^[10] 。研究表明多靶点治疗不良反应更少,对于LN诱导方案更优IVCY^[11-12]。

2  生物制剂

主要代表药物为利妥昔单抗，利妥昔单抗是一种嵌合抗CD20单克隆抗体^[13]。利妥昔单抗

耗尽B细胞导致B淋巴细胞刺激因子(BLyS)表达增强， BLyS刺激B细胞的重组，并可能促进自激B细胞的发育，从而抵消抗CD20达到治疗LN的作用^[14]。形成它是B细胞耗竭的理想药物。尽管近来相关报道表明使用利妥昔单抗在狼疮性肾炎早期可出现罕见但严重并发症中性粒细胞减少和血小板减少^[15]。但利妥昔单药治疗MLN（可能与本病高蛋白尿水平有关）^[16]及复发难治性狼疮性肾炎仍显效^[17]。

3  拉喹莫德  

拉喹莫德（laquinimod）是喹诺酮-3-甲酰胺的一种小分子衍生物,一直应用于治疗多发性硬化症。拉喹莫德发挥的作用是调节抗原呈递细胞和炎症环境，从而使T细胞向一极化抗炎或通过下调促炎性细胞因子调节表型^[8]。 2014年美国刚完成一项拉喹莫德用于治疗狼疮性肾炎的Ⅱ期临床试验（临床试验编号NCT01085097，可以在www.clinicaltrials.gov查询）。在该项临床试验中，拉喹莫德作为一种抗炎药物，减少炎症细胞因子如MCP-1（单核细胞蛋白1）的表达^[18-19]胞分化有关的基因转录^[20-21]。拉喹莫德也具有调节自身免疫的作用，因为它可以减少参与抗原提呈的基因的表达，并减少浆细胞样树突细胞（pDCs）^[20-21]。Elainic 等人的对小鼠的实验表明laquinimod抑制小鼠狼疮性肾炎的临床及组织学表现增加治疗方案的存活率级别及针对活动性狼疮性肾炎的小鼠蛋白尿的改善等于或优于MMF^[22]。但目前还没有正式的试验。需进一步讨论拉喹莫德安全性及有效性^[23]。

4  抗IL-6

IL-6来源于浸润炎性单核细胞/巨噬细胞和肾系膜细胞^[24]。诱导系膜细胞产生生长因子和细胞因子刺激细胞外基质沉积，血清水平已经得到证实LN患者的细胞因子白细胞介素(IL)-6升高^[25] 。IL-6是多功能的在炎症刺激下产生的细胞因子是调节宿主对感染的免疫反应的关键环节^[26]。IL-6靶向治疗已被引入临床实践。Toculizumab在SLE的1期临床试验中已证明其安全性和耐受性（临床试验编号NCT00046774，可以www.clinicaltrials.gov查询）。在这项试验中，42％的狼疮性肾炎患者在12个星期的治疗期内蛋白尿水平没有变化，但是尿液沉渣活性（urine sediment activity）提高、抗dsDNA滴度降低^[27]。Sirukumab,单克隆对IL-6具有高亲和力的抗体，第一阶段试验的数据表明。sirukumab是一般安全，耐受性好。在LN的治疗方面是一种具有高亲和力的新药物^[28]。

5  阿巴西普

阿巴西普（Abatacept）是一种通过重组DNA技术产生的合成蛋白质，是一种辅刺激因子

调节剂，具有调控抗原特异性淋巴细胞的功能，近年来用于治疗类风湿关节炎。目前所行实验未说明阿巴西普治疗效果确切，但abatacept治疗LN是可行的^[29]。这些分析为为狼疮性肾炎临床试验的设计建立更有力的证据基础的一步。

6  抗TWEAK/FN14

在健康成年人的肾脏中，TWEAK及其受体FN14保持低水平表达，当发生活动性狼疮性肾炎时，肾脏中TWEAK和FN14的表达被上调，TWEAK结合其受体Fn14激活NF-κB的信号通路参与炎症、血管生成、细胞增殖和细凋亡^[30]。相关研究显示TWEAK通过影响NF-Kb的活性可能改变HMCs在LN致病机制中的生物活性^[31]。在MRL/lpr小鼠实验中结果显示靶向抑制微调表达能有效减轻小鼠肾脏损伤^[32]  。微调可作为预防LN患者肾脏损害的关键靶点^[33]，目前正研究TWEAK/Fn14这一方向可能会有很大的应用前景^[34]。

7  HDAC抑制剂

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，可操纵b细胞反应诱导癌细胞凋亡，减少非恶性细胞产生促炎细胞因子^[35]。最先应用于临床上恶性肿瘤治疗，近来相应研究发现HDACi以hdac -class依赖的方式影响b细胞的增殖、存活和分化。用HDACi panobinostat治疗易患狼疮的Mrl/lpr小鼠效果显著^[36]，这些研究提示着HDAC抑制剂很可能是自身免疫性疾病潜力性的治疗方案。值得关注的是组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)是HDAC家族中催化去除蛋白质中功能性乙酰基的一种亚型，发挥去乙酰化独立的作用，这导致了它的酶作用的相对同源特异性抑制剂的成功开发^[37]。这在LN的发病机制中起着至关重要的作用。还目前需要更多的研究来证实这一观点。目前HDAC6正在试验中。

8  其他治疗

近年来越来越多研究热点在生物治疗，例如靶向b细胞、t细胞或生长因子抑制免疫反应及抗新的抗细胞因子靶点在狼疮性肾炎的治疗^[37]，其中靶向b细胞治疗相关热门研究尤为突出，且临床前数据令人鼓舞，其潜在的治疗靶向为LN治疗带来希望。

LN无标准治疗方案，对该病早期识别及预后分层有一定临床意义，针对肾脏功能及时评估进行个体化治疗。目前多靶点治疗方案仍是LN药物治疗首选，随着细胞免疫学的发展,新型的免疫抑制剂不断出现，对狼疮性肾炎的治疗方法也不断推陈出新，黎磊石院士和刘志红院士的多靶点治疗、多药联合、减少药物用量的理念的提出，在世界范围内对狼疮性肾炎的治疗产生了积极的推进作用，但是我国相关的多中心大样本临床研究还不多,且多靶点治疗方案对LN治疗类型有限，在今后的临床工作中，应该积极建立狼疮性肾炎数据库,探索更好的治疗手段，减轻狼疮性肾炎的各种症状。

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