妊娠期高血压动脉弹性变化与血管内皮细胞及炎症因子关系

刘怀昌¹ 肖磊¹ 谈炯新¹ 李妙根¹ 李蕊¹ 张晓婷¹ 冯任维¹ 谢丹阳¹

        (1.佛山市妇幼保健院内科, 广东 佛山 528000)

The  Relation between Arterial stiffness, Ascular Endothelial Function and Inflammatory factors in Pregnant women with Hypertensive Disorders of Pregnancy. LIU Huai-cheng*,

XIAO-Lei, TAN Jiong-xin,LI Miao-gen,LI Rui,ZHANG Xiao-ting , FENG Ren-wei,XIE Dan-yang.The Internal Medicine Departmen Of Women’s And Children's Hospital In Foshan(Guangdong Foshan 528000,Ching)  

【Abstract】Objective To investigate the relation between arterial elasticity , vascular endothelial function and inflammatory factors in pregnant women with hypertensive disorders of pregnancy（HDP）. Methods From january 2017 to September 2018, 150 patients with HDP who were treated in maternity ward of our hospital were selected as observation group.they were randomly divided into gestational hypertension (A groups,50 cases), mild preeclampsia (B groups, 50 cases) and severe preeclampsia(C groups,50 cases ).Pregnant women (D groups, 50 cases) with normal blood pressure at the same age group were selected as the control group. brachial ankle -pulse wave velocity (ba-PWV), flow-mediated dilatation (FMD),the blood high sensitive C reaction protein(hs-crp), and serum homocysteine(Hcy) were tested within 24 hours of prenatal and in 48 hours postpartum. Then we analyzed the correlation between ba-PWV ,FMD,  the level of hs-crp and Hcy . Results Prenatal: ba-PWV Index：severe preeclampsia group> mild preeclampsia group>gestational gypertension group> control group (respectively, (1668±152) vs (1342±137), (1225±102),(1134±105)cm/s P<0.05)); FMD: severe preeclampsia group< mild preeclampsia group<gestational gypertension group< control group (respectively, (6.87±2.85) vs(7.65±1.96),(8.36±2.16),(11.67±3.26)%，P <0.05）); in the level of hs-crp and Hcy: severe preeclampsia group> mild preeclampsia group>gestational gypertension group> control group (respectively, (11.62±362) vs (6.78±1.05),(4.65±1.96),(2.86±0.85)mg/L and (16.52±4.25)vs （14.95±2.89）,（8.98±2.58）,（6.48±1.52）umol/L，P<0.05); Postpartum: In the severe preeclampsia group, the index of ba-PWV , the level of hs-crp and Hcy were  higher than the other there groups [respectively,(1382±147)vs(1142±109),(1082±117),(1094±119）cm/s；（10.56±3.25）vs（6.65±2.15）,（3.96±1.9）,（2.26±0.98）mg/L；（14.96±3.58）vs（12.69±3.65）,（7.12±2.96）,（6.35±1.85）umol/L，all P<0.05）]; FMD was lower than the other there groups[(7.58±2.65) vs(8.02±1.65),(9.02±2.08),(10.65±3.62）%，all P<0.05）]；In the 3HDP groups, the changes of ba-PWV were positively correlated with the level of hs-crp and Hcy(respectively,r=0.469 and r=0.368，all P＜0.05）) and FMD were negatively correlated with the level of hs-crp and Hcy(respectively,r=-0.379 and r=-0.418, all P＜0.05). Conclusions  the decline of the arterial elasticity and injure of vascular endothelial function who were caused by  Hypertensive disorders of pregnancy were conneted with the inflammatory factors; The degree of decline and injury were positively correlated with the severity of the disease.

【Key words】Hypertensive disorders of pregnancy; Pulse wave velocity; Blood high sensitive C reaction protein; Serum homocysteine; arterial elasticity.

摘要：目的 探讨妊娠期高血压疾病（HDP）孕产妇动脉弹性变化与血管内皮细胞功能及炎症因子的关系。方法 从2017年1月到2018年9月，选择产科及内科接受治疗的HDP患者150例（妊娠高血压、轻度子痫前期和重度子痫前期各50例）、相同年龄段健康孕妇50名进行分析。分别在产前24 h内以及产后第48h，测量脉搏波传导速度（baPWV），血流介导的肱动脉内皮依赖性舒张功能(FMD),血液高敏C-反应蛋白含量(hs-crp)、血清同型半胱氨酸（Hcy）水平，分析组间差异。结果 产前：重度子痫前期组baPWV都高于轻度子痫前期组和妊娠高血压组，且均高于对照组[分别为(1668±152)比(1342±137)、(1225±102)、(1134±105)cm/s，均P<0.05]；重度子痫前期组的FMD低于轻度子痫前期组和妊娠高血压组，且均低于对照组[分别为（6.87±2.85) 比(7.65±1.96)、(8.36±2.16)、(11.67±3.26)%，均P <0.05）；重度子痫前期组hs-crp和Hcy水平都高于轻度子痫前期组和妊娠高血压组，且均高于对照组[分别为(11.62±362) 比(6.78±1.05)、(4.65±1.96)、(2.86±0.85)mg/L和(16.52±4.25)比（14.95±2.89）、（8.98±2.58）、（6.48±1.52）umol/L，均P<0.05]。产后：重度子痫前期组的baPWV[(1382±147) 比(1142±109)、(1082±117)、(1094±119）cm/s]和hs-crp和Hcy水平高于其它3组[分别为(1382±147) 比(1142±109)、(1082±117)、(1094±119）cm/s；（10.56±3.25）比（6.65±2.15）、（3.96±1.9）（2.26±0.98）mg/L；（14.96±3.58）比（12.69±3.65）、（7.12±2.96）、（6.35±1.85）umol/L，均P<0.05）]，FMD低于其它3组（[(7.58±2.65) 比(8.02±1.65)、(9.02±2.08)、(10.65±3.62）%，均P<0.05）]；妊娠高血压3组的PWV与hs-CRP和Hcy值都呈正相关（分别为r=0.469，r=0.368，均P＜0.05）；FMD与hs-CRP和Hcy值间都呈负相关（分别为r=-0.379，r=-0.418，均P＜0.05）。结论 HDP引起的孕妇动脉弹性下降与血管内皮细胞功能损伤及炎症反应因子密切相关，其动脉弹性及血管内皮损伤程度和炎症反应水平与病情危重程度相关。

【关键词】妊娠期高血压疾病；脉搏波传导速度；血流介导的肱动脉内皮依赖性舒张功能；血清同型半胱氨酸；高敏C-反应蛋白；动脉弹性。

妊娠期高血压疾病的病理变化是由于全身细小动脉内皮细胞功能紊乱导致的动脉痉挛收缩。国外文献报道，与健康孕妇相比，妊娠期高血压孕妇动脉僵硬度升高，动脉弹性下降[1,2]；其动脉硬化程度与病情程度及持续时间正相关[3]；重度患者导致心室重构，主动脉及颈动脉直径增大，造成不可逆转高血压发生[4，5]。因此动脉硬化指数可作为预测妊娠期高血压发生及预后的指标之一[6]。但国内关于妊娠高血压患者动脉硬化的研究以及动脉硬化产生与血管内皮功能及炎症因子关系报道较少。本文通过对比正常妊娠和妊娠高血压各期患者的动脉弹性指数与肱动脉内皮依赖性舒张功能测定(FMD)与炎症因子变化，探究妊娠期高血压疾病动脉硬化的变化以及与内皮细胞功能和炎症因子的相关性。

1.资料与方法

1.1一般资料

前瞻性选取2017年1月到2018年10月内科、产科门诊及病房相同年龄段妊娠高血压疾病患者150例及同年龄段正常妊娠50例作为研究对象，150例患者中其中妊娠高血压50例(A组)，轻度子痫前期50例（B组），重度子痫前期50例（C组，其中早发子痫18例），同年龄段正常妊娠（D组）50例。妊娠高血压疾病诊断标准按照《2015年妊娠高血压疾病诊疗指南》[7]。所有入选患者都签署知情意书，并经过医院伦理道德委员会讨论通过。A组年龄均值（28.45±4.45）岁，B组年龄均值（28.45±4.42）岁，C组年龄均值（27.36±4.47）岁，D组年龄均值（27.45±4.43）岁，E组年龄均值（28.35±4.65）岁。各组年龄对比无显著差异(P＞0.05)。

1.2纳入标准与排除标准

纳入标准：年龄在18-35岁；单胎；无高血压病家族史；自愿接受试验并配合试验检查。

排除标准：既往有不明原因的流产、死胎史；试管辅助生殖受孕者；有多囊卵巢综合征、甲状腺疾病、慢性肾病、红斑狼疮、类风湿、抗磷脂综合征、糖尿病等；有慢性高血压、妊娠期高血压病史；吸烟及梅毒史；试验期服用过激素类及影响血压的药物；严重内、外科合并症和产科并发症；

1.2方法

1.2.1一般资料：所有入选患者在明确诊断或分娩前24小时，安静状态下行一般资料，血液生化及特殊检查。一般资料：身高、体重、腰围、血压；血液生化：血常规、血糖、凝血功能、D二聚体，24 h尿蛋白定量、肝肾功能和高敏C-反应蛋白含量(hs-crp)、血清同型半胱氨酸（Hcy）测定；特殊检查：脉搏波传导速度（pulse wave velocity，PWV）和血流介导的肱动脉内皮依赖性舒张功能(FMD)；产后酌情继续服用降压药达标，产后48小时，复查PWV 、FMD和hs-crp,Hcy。

1.2.2脉搏波传导速度测定：使用日本科林公司生产BP-203RPEIII，测量双侧肱踝动脉的脉搏波传导速度（brachial ankle -pulse wave velocity  ba-PWV）。受试者平卧位，平静呼吸，于双上臂、双踝关节上部缠绕血压感应袖带，双前臂安装心电感应夹，心音探头粘附与胸骨左缘第四肋间，输入一般资料后开始测量，取左右两侧ba-PWV 的平均值；一次记录后，休息10秒再测量第二次，取两次测量值的平均值。

1.2.3血流介导的肱动脉内皮依赖性舒张功能测定(FMD)：超声仪器为三星UGEO H60彩色多普勒超声诊断系统，探头频率 6.0 MHz。检查者对受试者诊断单盲。检查前18至24小时停服血管活性药物。受试者仰卧位，右上肢外展150，掌心向上，用二维超声成像扫描肱动脉，在同步心电图R波顶点测量肱动脉内径（D0）及血流，将血压机袖带放置在袖带远端，加压到200mmHg(1mmHg=0.133KPa),5分钟放气，15秒后测量血流速度，60～90秒内测量肱动脉内径（D1），休息15分钟后，待血管内径恢复到试验前状态后，舌下含服硝酸甘油0.5mg， 3～4分钟后再次测量肱动脉内径（D2）和血流速度，每次分别测量三个心动周期，取其平均值，每次测量取同一部位。以公式△D%=（D1或D2- D0）/ D0×100%计算肱动脉内径变化率，表示FMD^[8]。

    1.2.4高敏C-反应蛋白(hs-crp)、血清同型半胱氨酸（Hcy）测定：空腹抽静脉血5ml,放置于EDTA Na2抗凝液中，403000r/min离心15min,以荧光免疫法测定，试剂盒由德国西门子公司和北京生物技术研究所提供^[8]。

1.4统计学方法

本研究采用SPSS19.0处理数据，计数资料用“[例（%）] ”表示，用“”检验；计量资料用“（）”表示，两样本均数符合方差齐时，用两独立样本t检验；方差不等式，用近似t检验，组间变量均数之间比较采用ONE-WAY ANOVA，相关性分析采用Pearson相关分析及直线回归分析，若P＜0.05，提示对比显著差异。

2.结果

2.1观察四组ba-PWV、FMD及炎症因子的变化（如表1）

与D组相比，产前、产后A组、B组、C组3组患者ba-PWV 值都升高（P＜0.05），并且C组>B组>A组；产前、产后A组、B组、C组3组患者FMD 值都下降（P＜0.05），并且C组<B组<A组；；产前、产后A组、B组、C组3组患者hs-CRP和 和Hcy值都升高（P＜0.05），并且C组>B组>A组。

表1    4组各参数变化

注：与D组对比： ^aP<0.05，^bP<0.01；与妊娠高血压组比较：^cP<0.05；与轻度子痫前期比较：^dP<0.05；与产前比较：^eP<0.05。

2.2 PWV和FMD分别与炎症因子的相关性

PWV与hs-CRP和Hcy值都呈正相关（分别为r=0.469，P＜0.05；r=0.368，P＜0.05）；FMD与hs-CRP和Hcy值间都呈负相关（分别为r=-0.379，P＜0.05；r=-0.418，P＜0.05）

2.3分析PWV与FMD的相关性

A组、B组、C组PWV与FMD呈负相关（P＜0.05），D组EMPs与FMD无显著相关性(P＞0.05)，详见表3。

表3 分析PWV、FMD的相关性

3.讨论

内皮功能障碍导致全身小动脉痉挛为妊娠期高血压疾病（HDCP）的基本病理生理改变。在正常妊娠，胎盘氧化应激为正常细胞功能提供稳定的氧化环境。在先兆子痫中，缺血导致的胎盘异常过氧化，激活全身炎症因子参与[9]，如肿瘤坏死因子、白介素-6、血清同型半胱氨酸[10]，B淋巴细胞系统[10]和补体系统[11]，促成氧化应激扩增，导致类脂过氧化物持续生成，产生大量毒性因子，激活母体内皮细胞，引起内皮损伤加重，产生内皮细胞分泌的内皮依赖性收缩因子与舒张因子失衡，引起血管痉挛。

本研究前瞻性检测妊娠高血压，轻度子痫前期、重度子痫前期各50例孕妇分娩前、后的脉搏波传导速度（PWV），与正常妊娠及非妊娠相比，都显示升高；且升高程度重度子痫前期＞轻度子痫前期＞妊娠高血压，有统计意义，提示：妊娠高血压可以导致孕妇动脉硬化增加，其增加程度随疾病加重而加重；同时，妊娠高血压三组的FMD在分娩前、后与对照组对比，明显降低，且降低程度重度子痫前期＞轻度子痫前期＞妊娠高血压，有统计意义，提示：妊娠高血压可以导致孕妇动脉弹性降低，其降低程度随疾病加重而加重,与国外文献相同[3]；另外，妊娠高血压三组的hs-CRP和 和Hcy值都升高，升高程度重度子痫前期＞轻度子痫前期＞妊娠高血压，有统计意义，提示免疫炎症反应参与妊娠高血压发病，且炎症因子数量随病情程度加重升高[10]。本研究显示：升高的PWV与炎症因子Phs-CRP和Hcy值都呈正相关，降低的FMD与hs-CRP和Hcy值间都呈负相关，提示：炎症因子参与血管动脉硬化和内皮功能损伤进程，与国内研究类同[13]。另外与对照组相比，妊娠高血压三组中升高的PWV与FMD呈负相关（P＜0.05），与国外文献相同[9]，说明妊娠高血压孕妇动脉硬化程度升高，与动脉血管内皮功能损伤下降有关。

本研究揭示，妊娠期高血压孕妇患者，由于炎症因子引起内皮功能损伤，导致全身小动脉痉挛，最终演变动脉僵硬度升高，动脉硬化；其动脉硬化程度与内皮功能损伤及妊娠高血压程度有关。但妊娠高血压持续时间对血管脏器和动脉硬化程度影响，以及是否会导致不可恢复的永久高血压有待进一步阐述。

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