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急性肾小管损伤与细胞自噬
国新杰 段美丽 刘景峰（首都医科大学 附属北京友谊医院，北京100050） 李昂 （首都医科大学 附属北京地坛医院，北京 100051）
【摘要】：急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）是一种临床常见危重病症，与死亡风险独立相关。目前尚无AKI治疗和预后的新进展，且部分发展成为慢性肾脏病（Chronic Kidney Diseases，CHD）和终末期肾病（End-stage Renal Diseases，ESRD），大大增加了经济、社会及个人负担。自噬是一个自我消化，通过吞噬自身细胞质或细胞器以维持自身代谢所需和细胞稳态的过程。近年研究表明，自噬在许多生理反应和疾病中起重要作用，在健康的肾脏中，自噬在肾小管上皮细胞稳态和生物活性中起着重要作用。最近有证据表明，自噬的调节与各种肾脏疾病的发病有关，我们对AKI中肾小管自噬及自噬作用作如下所述。
【关键词】：自噬，急性肾损伤，肾小管细胞
【Abstract】:Acute Kidney Injury (AKI) is a clinically critical illness that is independently associated with the risk of death. There are no new advances in AKI treatment and prognosis, some have developed into Chronic Kidney Diseases （CKD） and End-stage Renal Diseases（ESRD）— conditions that carry a high economic, societal and personal burden. Autophagy is a process of self-digestion that maintains its own metabolism and cellular homeostasis by phagocytizing its cytoplasm or organelles. Recent studies have shown that autophagy plays an important role in many physiological responses and diseases. In healthy kidneys, autophagy plays an important role in the homeostasis and biological activity of renal cells such as renal tubular epithelial cells. Recently, there is evidence that the regulation of autophagy is associated with the pathogenesis of various kidney diseases. In this review, we outline the autophagy and autophagy of renal tubules in AKI.
【Key words】:Autophagy，Acute kidney injury，renal tubules cells
AKI发病率高、死亡率也居高不下，其发病因素很多，主要为肾缺血-再灌注，肾毒性药物，脓毒症，尿路梗阻等。而脓毒症和脓毒性休克是导致危重患者发生AKI的重要原因，约占ICU中AKI患者的50%，且死亡率高[1]，临床上一旦发生AKI，缺乏特异性治疗手段，仅仅是给予支持性治疗，约13%患者最终发展成为慢性肾脏病（Chronic Kidney Diseases，CHD）和终末期肾病（End-stage Renal Diseases，ESRD）[2,3]。自噬是一种高度保守的可降解细胞中长寿命蛋白质及细胞器的过程，越来越多的实验研究表明在多种因素导致的AKI中均引起了肾小管上皮细胞的自噬，从而改变了各种肾脏疾病的发生过程，自噬现在通常被认为是各种原因所致AKI中的一个保护肾脏细胞反应。
1.急性肾损伤及相关概述
1.1急性肾损伤的定义
目前主要有3个AKI分级标准：RIFLE标准、AKIN标准及最新KIDGO标准。2012年全球肾脏病预后组织制定了最新的AKI定义、诊断及分期标准。该标准仍采用血肌酐和尿量作为主要指标，符合以下情况之一者即可诊断为AKI：（1）48h内Scr升高≥26.5umol/L（0.3mg/dl）；（2）Scr升高超过基础值得1.5倍及以上，且明确或经推断上述情况发生在7d之内；（3）尿量减少＜0.5ml/(kg.h)，且持续时间6h以上[4]。
1.2 急性肾损伤发生流行病学
据调查显示目前估计在社区人群中每百万就有约20-200人发生AKI，住院患者AKI发生率约7-18％，而入住重症监护病房（ICU）的患者高占近50%[5,6] 而且在ICU中AKI患者的50%的病因是由于脓毒症和脓毒性休克[1]。AKI的发生因素可为需要体外循环的心脏手术应激引起缺血再灌注、肾毒性药物、和脓毒症等[7,8]。重要的是，AKI与发病率和死亡率有关; 国外学者最新报道，脓毒症并发急性肾损伤的病死率高达74.5%，而不伴急性肾损伤的病死率则为15.2%[9]。估计全世界每年有200万人死于AKI，而AKI幸存者患慢性肾病（CKD）和终末期肾病（ESRD）的风险也是显著增加，这大大增加了经济，社会和个人负担[10,11]。
1.3 脓毒症定义及概述
脓毒症被定义为针对感染的宿主反应失调引起的致命性器官功能障碍，并且是全球重症监护病房（ICU）死亡的主要原因[12]。 经济发达国家的脓毒症发病率约为3000万/年，与此相关的年死亡率为530万/年[13]。 由于人口老龄化和耐药菌感染数量的增加，脓毒症的年发病率持续上升。
脓毒症是一种病理生理综合征，以严重程度持续进展为脓毒性休克为特点[12]。感染性休克的特征是顽固性低血压，高乳酸血症和器官功能障碍，在积极的液体复苏后仍然存在[14]。从脓毒症到发生感染性休克和器官衰竭可能会迅速发生，但是发生这种续惯的器官系统功能障碍的机制仍不清楚。AKI在脓毒症和感染性休克中的发展异常复杂，并且与不良临床结局直接相关。最近的流行病学研究已经证明即使轻度或短期AKI的患者在后期发生慢性和终末期肾病的风险也明显升高[15]。因此，了解脓毒性AKI的病理生理学非常重要。容量复苏，血管加压药治疗，抗微生物治疗和肾脏替代疗法仍然是ICU中脓毒症所致AKI治疗的主要治疗手段[14]。一旦发生AKI，缺乏特异性治疗方法，无疑增加了住院时间天数及住院花费。
1.4 脓毒性AKI的主要病理生理机制
脓毒症AKI的发病机制复杂，并且这种疾病发生的肾内机制尚未完全明确。脓毒症的特征是炎性介质、一氧化氮和活化的白细胞过度释放而最终导致外周血管舒张，血管通透性增加和血容量减少[15]。因此，脓毒性AKI以前被认为是由肾脏缺血，细胞损伤和急性肾小管坏死引起的肾脏大循环的一种疾病[16]。然而，随着越来越多的实验[17]和临床研究[18]的证明在肾血流量（RBF）保持甚至增加的情况下AKI也会发生，从而也改变了之前的认知。
脓毒症肾髓质血流再分布及髓质缺氧的机制包括炎性因子的过度释放，一氧化氮介导的血管舒张，活性氧和氮质物质的产生，糖萼损伤和内皮屏障破坏。在脓毒症期间早期发生肾髓质组织缺氧可引发氧化应激和炎症的恶性循环，这可导致线粒体功能障碍，肾小管细胞损伤和肾功能减退[19,20,21]。此外，在脓毒症AKI患者死后肾脏的组织学发现，存在一定程度的肾小管细胞的空泡变性及少量细胞凋亡，但无肾小管坏死[22,23]，而且这些变化都发生在少数有限的实质区域，与肾功能不全和AKI持续时间无关。在高血流动力学状态下的性脓毒症AKI动物模型，在前48小时内模拟人体血液动力学特征，最终显示同样缺乏急性肾小管坏死和肾小管细胞凋亡病理学改变[23]。这些证据表明，在48小时内，脓毒性AKI可能是功能性的肾损伤，而非结构性的，并且可能是可逆的[24]。 基于这些发现，已经提出肾小管上皮细胞在损伤发生时回归到去分化和节能状态，肾耗氧量明显降低[25]。包括线粒体自噬在内的自噬是这种生物学现象的关键之一。现有的组织学数据已经证明肾小管上皮的主要改变是自噬导致的肾小管细胞空泡变性和线粒体自噬导致的线粒体减少。
2.自噬及相关概述
2.1自噬定义
自噬是负责维持体内平衡的重要过程，在所有真核生物中观察到[27]，是一种在真核细胞中高度保守的，生理的，涉及大量溶酶体降解一些胞质成分包括大分子（如蛋白质和脂质）和胞质细胞器的分解代谢过程。而降解的脂质和细胞器来产生能量和基本组分以供再次使用，并且在营养缺乏期间高度活化。相对于短链的蛋白质通过泛素-蛋白酶体途径降解，自噬主要负责长寿命蛋白质的降解[28]。
2.2自噬分类
而根据物质运送到溶酶体途径的不同可将自噬分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬三种[29]。巨自噬及微自噬均形成自噬体，巨自噬自噬体较大；而分子伴侣介导的自噬无自噬体形成，巨自噬是降解或消除损伤的细胞器和蛋白质的主要和广泛研究的途径。
2.2.1巨自噬
巨自噬是研究最广泛的自噬途径，是长寿细胞质蛋白和功能障碍细胞器的降解系统。 巨自噬水平随着年龄的增长而下降，导致细胞衰老相关的废物累积，成为衰老进程的原因[30]。巨自噬通过形成称为吞噬泡或隔离膜的双层膜结构开始，即自噬前体。 目前正在研究这一过程的起源或来源，一些研究提出了质膜，高尔基复合体，内质网或线粒体作为可能的来源[31,32]。自噬前体包裹细胞质，长寿蛋白质，异常蛋白质，损伤或多余细胞器，病毒或细菌等形成自噬体，自噬体然后与溶酶体融合并形成自体溶酶体。溶酶体水解酶降解细胞质成分，并将所得的分解产物再循环得以合成新的蛋白质，满足细胞器和细胞的能量需求[33]。
2.2.2微自噬
微自噬是一种非选择性降解过程。是指溶酶体膜局部内陷吞噬细胞质等物质，逐渐形成自噬体，然后自噬体脱离溶酶体膜进入溶酶体腔进行降解。微自噬的主要功能是维持细胞器大小，膜稳态和细胞在饥饿呈负氮平衡时维持功能。然而，微自噬在哺乳动物细胞中的确切生理功能尚未完全了解[34]。
2.2.3分子伴侣介导的自噬（Chaperone-mediated autophagy，CMA)
分子伴侣介导的自噬涉及一种复杂而特异的途径，是指细胞内蛋白结合分子伴侣后与溶酶体膜蛋白特异受体结合而被降解的过程。70kDa的胞质分子伴侣热休克同源蛋白（Hsc70）可识别底物蛋白中的CMA-靶向基序。Hsc70与CMA-靶向序列结合，该复合物与溶酶体相关的2A型膜蛋白（Lysosome-associated membrane protein-2A，LAMP-2A）结合在溶酶体表面，导致底物蛋白的去折叠和LAMP-2A的多聚化，后者形成一个活性易位复合物，通过该复合物底物蛋白进入溶酶体，被溶酶体蛋白酶降解[35]。这种自噬的独特特征是对降解蛋白质的选择性和底物蛋白质穿过溶酶体膜的直接移位而不需要形成额外的囊泡。
2.3自噬调节
在机体存在缺氧、饥饿等体内、外应激情况下，自噬被诱导增加，主要通过两个途径，激活AMP-依赖性蛋白激酶（AMPK）途径和抑制哺乳类西罗莫司（mTOR）靶蛋白途径来实现自噬的调控[36]。mTOR是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，也是一种重要的信号转导分子，与细胞周期的转换密切相关，是调控自噬的主要抑制途径。
3.自噬与AKI的关系及其作用
在正常生理条件下，发生低水平的自噬通过控制受损蛋白质和细胞器的周转来维持细胞稳态。在病理条件下，广泛的细胞应激包括细胞饥饿，缺氧，营养和生长因子剥夺，内质网应激、氧化损伤，遗传毒性因子和其他有害的损伤，都会诱导自噬[37,38]。而其中大部分也参与急性肾损伤的发病机制。
最近许多研究已经确定自噬作为应激状态下的细胞反应。在过去的几年中，越来越多的证据表明在肾缺血再灌注和肾毒素如顺铂，环孢菌素和环境毒素，脓毒症等所致的AKI中诱导了肾小管细胞自噬，而自噬则由不同的信号通路所调控。
3.1肾小管细胞自噬调控信号
3.1.1氧化应激
近年来很多研究表明氧化应激参与AKI的发生发展，Bolisetty 等[39]的研究发现人血红素加氧酶基因1（HMOX1）在顺铂诱导的AKI中调控自噬。在HMOX1缺失的小鼠模型中，氧化应激增加，导致自噬敏感性升高以及肾小管细胞死亡。而存在HMOX1则可恢复自噬反应，且观察到过度表达HMOX1则可以降低氧化应激反应，延迟自噬诱导，保护细胞免受顺铂所致坏死。
3.1.2 内质网应激
Bouvier等人在环孢霉素处理的人肾小管细胞株中发现内质网（ER）应激可以激活自噬，而内质网应激抑制剂Salubrinal抑制环孢菌素诱导的自噬[40]，其他多项研究被证实内质网应激可在多种因素所致AKI中发生，且参与自噬诱导和发生[41]。
3.1.3 肿瘤抑制基因TP53
有人已证明TP53可调控顺铂处理的肾小管细胞自噬。在细胞应激时，TP53被激活并积聚在细胞核内，在核内通过激活AMPK而抑制MTOR，从而诱导自噬[42]。
3.1.4 B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）家族蛋白
在很多实验研究已证实Bcl-2家族蛋白对自噬起抑制作用。研究发现，在缺血再灌注损伤大鼠模型中，腺病毒基因Bcl-2L1通过肾动脉递送而抑制了肾小管自噬[43]；在BCL2 GFP-LC3双转基因小鼠模型中也发现了Bcl-2抑制自噬反应[44]。另外，在肾小管中稳定表达BCL-2的模型中，顺铂诱导的自噬几乎全部被阻断[45]。
3.2 AKI时自噬及自噬对AKI的作用
Wu等[46]在大鼠缺血再灌注大鼠模型中发现自噬相关蛋白（ATG）becin-1和LC3在肾小管中表达增加，提示自噬在这种肾脏病理学中激活。Suzuki[47]等人进一步证实，在缺氧培养后的人肾近端小管细胞株（HK-2）中，LC3阳性液泡的数量增加，在缺血再灌注的小鼠肾脏中也出现了LC3阳性的空泡，值得注意的是，通过电子显微镜（EM）观察人移植肾的组织学，吞噬泡也出现在肾小管上皮细胞中。而为验证自噬在IR肾损伤的作用，Liu等[48]人使用特异Atg5敲出基因小鼠模型，结果显示基因敲出小鼠比野生小鼠产生了更严重的肾损伤，这也间接证明了自噬对肾损伤起到了保护作用。在顺铂所致肾毒性的小鼠模型中，自噬抑制剂氯喹阻断自噬过程，而增强了顺铂诱导的肾损伤，而自噬激活剂雷帕霉素则对肾损伤起到了保护作用[49]。在环孢霉素所致肾毒性的细胞中，人类近端肾小管细胞的原代培养中也显示了自噬的细胞保护作用。Gina M. 等人在LPS所致的脓毒症AKI小鼠模型中也发现，小鼠肾小管自噬在肾损伤中起保护作用[50]。
4.总结与展望
在很多实验药物及基因敲除等实验中证明急性肾损伤时自噬水平增加，且对肾脏起保护作用，但自噬保护肾小管细胞的机制目前尚不清楚 ，并且在脓毒症引起的AKI中自噬研究较少，且大多均在啮齿动物实验中证实，未在实际临床中得到证实，目前自噬诱导剂目前最常用的为雷帕霉素，常应用于肾移植术后抗排异治疗，但因其存在免疫功能抑制作用，仍需进一步研究和探索。
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