口腔冷疗预防造血干细胞移植患者口腔黏膜炎的研究新进展 

马琴 陆茵 王海芳 朱霞明 王娟 蒋平芳 周丽莉 腾世贞

(苏州大学附属第一医院，江苏 苏州 215000)

关键词：口腔冷疗；造血干细胞移植；口腔黏膜炎

造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是治疗恶性血液系统肿瘤的一种有效治疗方法^[1]。研究表明^[2]，清髓性造血干细胞移植的预处理方案所导致的口腔黏膜炎发病率高达90%—100%。口腔黏膜炎（oral mucositis ，OM）是指口腔黏膜上皮组织的一类炎症和溃疡反应，表现为口腔黏膜的红斑和溃疡^[3]。2014年，美国癌症支持协会(Association of Supportive Care in Cancer，MASCC)肿瘤治疗继发黏膜炎管理的临床实践指南^[4]中将口腔冷疗法（Oral cryotherapy）作为输注氟尿嘧啶、马法兰化疗患者预防口腔黏膜炎的Ⅱ级循证依据。目前口腔冷疗已应用于放化疗预防口腔黏膜炎病人临床护理工作中，但是口腔冷疗持续时间、冷疗材料的选择、冷疗的效果评价等方面依然是临床护理工作者疑惑的问题也是研究者们探讨的焦点^[5][6]。本文将对近五年国内外口腔冷疗预防造血干细胞移植患者口腔黏膜炎的文献进行综述，为临床护理提供依据。

1.冷疗

1.1冷疗的概念

冷疗是利用低于人体温度的物体作用于体表皮肤，通过神经传导引起皮肤和内脏器官血管收缩，从而改变机体各系统体液循环和新陈代谢，达到治疗目的^[7]。口腔冷疗方法包括冰水含漱、冰块含化、冷敷等。

1.2口腔冷疗的作用机制

口腔冷疗可使局部血管收缩，血流减少，速度减慢，口腔黏膜药物分布浓度降低，药物对口腔黏膜的毒性作用减弱^[8]。其次，冷疗降低了粘膜上皮细胞和基底细胞的代谢功能，使它们不易受到化疗的影响^[9]。另外，低温条件下，细胞对有害刺激的反应下降，使其不产生应答反应。M Turkeli等人^[10]为确定冷冻疗法是否能有效预防5-氟尿嘧啶（5-FU）治疗引起的口腔粘膜炎，研究了冷疗患者口腔黏膜涂片中的细胞学变化，结果显示口腔冷疗能显著降低5-FU治疗患者的细胞核和细胞质体积，降低了口腔黏膜细胞的新陈代谢功能。

2. 研究现状

2.1冷疗持续时间的探讨

长时间口腔冷疗会影响患者的舒适度，常导致患者不能很好耐受。为了进一步探究口腔冷疗的安全性，Svanberg A^[11]对12位健康志愿者进行了冷疗实验，测试了其口腔粘膜内的温度、血压、唾液的促炎细胞因子IL-6水平的变化。结果显示，健康人在口腔冷疗1小时后，口腔温度明显降低，唾液细胞中IL-6因子水平冷疗前后无明显差异，然而受试者收缩压普遍升高且具有统计学差异。由此可见，长时间的口腔冷疗虽然不足以造成炎性损伤，但仍存在其明显的不良反应。为了减少冷疗不良反应，研究者对冷疗持续时间进行了长期的探索。早在上个世纪，Luann K.Rocke^[12]为了确定更长时间的冷疗能否更有效地预防口腔黏膜炎，对178例接受5-FU治疗的病人进行了自身对照研究，研究结果表明30min和60min的冷疗护理在降低口腔黏膜炎方面没有统计学意义。2006年，Mori T 教授的团队^[13]进行了一项研究冷疗最佳持续时间的试验，结果显示对于接受马法兰治疗的患者，60mim冷疗对口腔黏膜炎的预防作用和120min冷疗的效果是相似的。近年来，研究者们探讨了大剂量美法仑方案的冷疗时间，结果表明2个小时和6小时的冷冻治疗在预防重度口腔黏膜炎方面的数据没有统计学意义^[14]。国内学者也在冷疗最佳持续时间方面进行了研究。苏晓倩^[5]认为造血干细胞移植前的BUCY预处理方案导致口腔黏膜炎的主要原因是环磷酰胺，环磷酰胺的代谢半衰期是7小时。因此，对60名患者进行了2小时和7小时冷疗的对比研究。结果显示在预防重度口腔黏膜炎方面，长效冷疗比短效冷疗效果更好。陆茵团队^[15]对35例以BUCY为基本预处理方案的造血干细胞移植患者进行全程冷疗和半程冷疗的对比。结果显示半程冷疗和全程冷疗的效果无明显差异。上述研究多是对5-FU、马法兰等药物进行单药研究，而清髓性造血干细胞移植的预处理方案是多药联合，其引起口腔黏膜炎的机制更为复杂，所涉及药物清除半衰期也不一样，又或者是否所有化疗药物都适合冷疗法预防口腔黏膜炎，还需要我们进一步深入探讨。

2.2冷疗材料的选择

临床工作中，如何能延长患者对口腔冷疗的耐受度，选择合适的冷疗材料是研究者探讨的另一焦点问题。近年来，研究者致力于研究不同的冷疗材料对口腔黏膜炎的预防效果。温文姬^[16]等人对70例造血干细胞移植的病人进行了含化冰冻康复新液的研究，结果显示实验组的口腔黏膜炎发生率更低、持续时间更短，且实验组口腔黏膜炎的发生时间晚于对照组，证明了冰冻康复新液对口腔黏膜炎的预防作用。但此研究缺乏与其它冷疗材料的对比，康复新液的抗炎作用和冰块冷疗疗效无法比较。Paula Elaine Diniz dos Reis^[6]的研究完善了这一点。其团队比较了冷冻矿泉水和冷冻洋甘菊对接受氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗患者口腔黏膜炎的作用。结果实验组口腔黏膜炎的发生率是30%，且没有重度口腔黏膜炎，对照组的发生率50%。可能是洋甘菊的抗炎作用增加了冷疗对口腔黏膜炎的疗效。也有研究者对洋甘菊、薄荷草药和其他药液进行了研究，但其结果没有统计学意义^[17][18]。此类研究样本量较少，如要为临床工作提供标准，还需要大量的实验研究。

2.3 效果评价指标

上世纪，研究者们对口腔冷疗效果的评价多集中于口腔黏膜炎的发生率、严重程度、持续时间等方面^[19][20][21]。其结果均表明，口腔冷疗显著降低了造血干细胞移植口腔黏膜炎的发生率和严重程度，且口腔黏膜炎的持续时间更短。近年来，研究者们开始对口腔冷疗的远期效果进行了跟踪随访，有了新的发现。从2007年至今，Svanberg A团队对口腔冷疗在造血干细胞移植患者口腔黏膜炎的应用进行了多次实验，随着应用的发展，其评价指标也在更新。最初考虑到口腔黏膜炎的疼痛会导致阿片类药物的使用，于是对78名接受造血干细胞移植的患者进行实验研究。结果显示^[22]实验组患者阿片类药物使用的天数更少，但数据没有统计学意义。五年后，Svanberg A团队对这78名患者进行随访，结果示^[23]两组患者5年总生存率有显著差异：实验组25人（25/39，64%）对照组15人（15/39 38%）（P = 0.025），但两组的复发率或复发天数无显著差异。其次，Cox回归分析显示口腔冷疗是一个重要的预后因素（P＝0.009）。与对照组相比，实验组（13例）完全缓解状态的患者明显多于对照组（6例）（P＝0.047）。Wang L等人^[24]对预防造血干细胞移植口腔粘膜炎疗效的荟萃分析对患者的使用止痛药的时间、全胃肠外营养（TPN）的使用和住院时间进行分析，结果表明口腔冷疗大大缩短了TPN的使用时间和住院时间。关于使用止痛药的时间，虽然实验组和对照组之间没有显著差异，但重要的是，使用止痛药的时间有缩短的趋势。一项研究比较了口腔冷疗对造血干细胞移植后急性GVHD发病率的影响，结果表明^[25]口腔冷疗对急性GVHD发病率没有影响。由于样本量小、异质性高和偏倚风险，各研究结果存在一定的差异，需要有更为严谨大样本的研究数据支持。

3. 小结

口腔黏膜炎会导致口腔黏膜的萎缩和破坏，通常伴有疼痛，并造成营养障碍，局部和全身感染，甚至会延误或中断治疗方案^[26][27][28]。口腔冷疗能有效降低造血干细胞移植患者口腔黏膜炎的发生率，并缩短TPN的使用时间和患者住院时间，被推荐为一种安全、廉价、实用的预防粘膜炎的方法。但在口腔冷疗的持续时间、材料选择、以及口腔冷疗对造血干细胞移植并发症，如抗移植物宿主病的发生、造血干细胞移植患者生存率方面有无影响，需要更深入的探讨。

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