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1例慢性乙肝患者非O1非O139霍乱弧菌菌血症病例报道及非O1非O139霍乱弧菌血流感染文献综述
陈燕1秦琴1 刘云1刘善荣1
（海军军医大学第一附属医院，实验诊断科，上海200433）
摘要：据报道，非O1非O139霍乱弧菌引起的肠外感染正逐年增加。本文将介绍本院首例由非O1非O139霍乱弧菌引起的慢性乙肝患者菌血症案例，并对近10年发表的非O1非O139霍乱弧菌菌血症或败血症病例报道进行文献检索，对其进行系统分析，尤其是慢性肝病患者中的感染情况。
关键词：非O1非O139霍乱弧菌（NOVC），菌血症，慢性肝炎，系统分析
病例报道
40岁男性患者，因“反复腹胀4年加重5天伴发热1天”于2014年7月30日收入我院。患者入院5天前因“黑便”后出现腹胀，自行服用“利尿”药物治疗，腹胀症状未见缓解，入院1天前突起发热，伴畏寒、寒战，体温39.8℃，无腹痛、腹泻、呕吐等症状。门诊以“慢性乙肝肝硬化（失代偿期）”收入院。患者家属未见腹痛、腹泻、发热等症状。患者呈贫血面容，全身皮肤、粘膜中度黄染，可见肝掌，未见蜘蛛痣。腹部稍膨隆，腹软，全腹无压痛、反跳痛，移动性浊音阳性。双下肢无水肿。
血常规示白细胞2.65*109/L，中性粒细胞% 86.2%，血红蛋白61.0 g/L。采集患者血样本及腹水用于微生物培养后，按胃肠道感染经验用药，给予患者盐酸莫西沙星静滴（0.4g/12h）。患者体温于用药后第二天恢复正常。
血培养瓶（需氧及厌氧各1瓶）置于全自动培养系统（BACTEC 9240; BD）中进行培养。12h后，需氧瓶与厌氧瓶均报阳。取阳性培养样本进行直接革兰染色，镜下观察到革兰阴性弯曲杆菌。将样本接种到5%羊血琼脂平板上，37℃孵育24h，观察到溶血的、氧化酶阳性的黄色菌落。挑取单个菌落，配制成比浊度0.5的菌悬液，用VITEK 2微生物鉴定仪及ID-GN鉴定卡进行鉴定，确定菌株类型为霍乱弧菌，生物编码为0425701350507233。该病原体不能与O1、O139抗血清发生凝集反应，因此菌种鉴定其为非O1非O139霍乱弧菌。腹水样本培养未见微生物生长，粪便样本中也没有发现霍乱弧菌。
为使菌株鉴定结果更加可信，本科室用MALDI-TOF质谱分析确定其菌种类型。使用甲酸-乙醇提取法，将微生物样本置于MSP48孔抛光BC钢板上，用VITEK MS台式质谱仪进行分析（紫外激光波长为337nm），操作软件为MYLA。鉴定结果为非O1非O139霍乱弧菌（可信度87.4%）。
病例为我院首次从血中分离到非O1非O139霍乱弧菌。该患者确诊乙肝肝硬化4年，且伴有脾大，外周血中红细胞、白细胞、血小板计数均低于正常低值。这些因素均可导致患者免疫功能受限，易受致病菌感染，如本次非O1非O139霍乱弧菌感染。非O1非O139霍乱弧菌常引起胃肠道炎症，但在该次病程中，患者并没有表现出任何胃肠道症状，且粪便样本中也没有发现霍乱弧菌。患者为黑龙江人，近期未进食生冷海鲜或接触污染水源，因此其感染的流行病学方面，感染源及感染途径尚不明确。
临床微生物鉴定中，霍乱弧菌的诊断依据为患者的种族分布、年龄，同时结合生化反应及血清学检测以确定霍乱弧菌，诊断周期长，因此无法在感染早期阶段获得菌种鉴定结果。该患者在出现腹胀5天及发热1天后即来医院就诊，其肝硬化已处于非代偿期，腹水症状严重，住院期间规律接受利尿、补充白蛋白、腹腔穿刺抽提腹水等治疗，于1周后腹胀才稍有缓解。但在患者入院初始且实验室鉴定结果尚未明确之前，患者便接受抗生素经验治疗，因此感染在初期即得到有效控制，未发展成危及生病的感染。但NOVC血流感染仍需临床医生高度关注。
系统分析
霍乱弧菌是一种革兰氏阴性兼性厌氧菌，常导致爆发性霍乱(1，2)。根据细菌抗原O结构，霍乱弧菌可分为多种血清型，其中非O1非O139亚组不能与霍乱弧菌O1、O139抗血清发生凝集反应，该类细菌主要引起胃肠道炎症，其次也可导致败血症。据文献报道，由于全球气候变暖的影响，霍乱弧菌的发生率有所上升（3），特别是非O1非O139霍乱弧菌相关菌血症或败血症病例正逐渐增多，常导致致命后果(4)。本文通过检索2001至2017年发表的非O1非O139霍乱弧菌菌血症或败血症文献，对报道病例进行系统分析，以明确NOVC血流感染现状，为临床诊断及治疗提供循证依据。
为获得所有已报道的NOVC相关败血症或菌血症文献，我们对MEDLINE、EMBASE、SCI-IE及sino-med中文数据库进行检索，检索关键词为 “non-O1/non-O139 Vibrio cholera” or “NOVC” or [MeSH] ”Vibrio cholera non-O1”，去除感染性腹泻病例，共获得43例NOVC血流感染病例（表1），各病例的全球分布如图1，从图中可看出，NOVC感染大多数集中在沿海地区。这与霍乱弧菌是水源性细菌病原体的生物特征相吻合。
图1 NOVC血流感染的全球分布。图中每个点代表一个病例，其中圆点表示最终预后良好，三角形表示患者最终死于NOVC感染。
我们对获取的病例进行了数据分析，感染患者多为男性（29/43, 67.4%）。35例（81.4%）患者有基础疾病，患有慢性肝病的患者比例高达47.0% （图2），其他基础疾病类型有糖尿病（14.0%）和血液病（14.0%）。而且，NOVC血流感染的致死率高，达37.2%（16/43）。有基础疾病的患者有一个共同点，即免疫功能不全，当其免疫力降低时，患者易受体内外致病菌的侵袭。慢性肝病患者因贫血、门静脉高压等原因，常导致腹痛、腹水等症状，这些症状使肠粘膜水肿，肠道内菌群易突破肠粘膜屏障进入血液循环。如果患者饮用了被NOVC污染的水或食物，患者患NOVC菌血症或败血症的可能性增加。
图 2 NOVC血流感染患者的基础疾病分布
据以上综述，非O1非O139霍乱弧菌菌血症或败血症虽然发生率不高，但是在免疫力低下的患者中出现频繁，尤其是慢性肝病患者或血液病患者。患有这些基础疾病的患者，当出现菌血症症状时，应警惕是否为非O1非O139霍乱弧菌感染。
表1 全球已报道非O1非O139霍乱弧菌菌血症或败血症病例归纳
|
性别（参考文献） |
年龄 |
国家 |
基础疾病 |
诊断 |
感染结局 |
|
男(5) |
86 |
澳大利亚 |
慢性粒细胞白血病 |
肠胃炎、菌血症 |
病故 |
|
男(5) |
44 |
澳大利亚 |
转移性胰腺癌 |
胆管炎、菌血症 |
治愈 |
|
男(5) |
58 |
澳大利亚 |
血色病 |
蜂窝组织炎、菌血症 |
治愈 |
|
男(5) |
40 |
澳大利亚 |
糖尿病 |
蜂窝组织炎、菌血症 |
治愈 |
|
男(5) |
78 |
澳大利亚 |
慢性粒细胞白血病 |
肠胃炎、菌血症 |
治愈 |
|
女(5) |
64 |
澳大利亚 |
酒精性慢性肝病 |
肠胃炎、菌血症 |
治愈 |
|
男(5) |
37 |
澳大利亚 |
慢性肝病 |
蜂窝组织炎、菌血症 |
治愈 |
|
女(5) |
64 |
澳大利亚 |
肾淀粉样变性 |
菌血症、肠胃炎、肝脓肿 |
病故 |
|
男(5) |
32 |
澳大利亚 |
无 |
烧伤后菌血症 |
治愈 |
|
男(5) |
75 |
澳大利亚 |
急性髓系白血病 |
菌血症、肠胃炎 |
治愈 |
|
男(5) |
59 |
澳大利亚 |
无 |
菌血症 |
病故 |
|
女(5) |
53 |
澳大利亚 |
乙肝性肝硬化 |
蜂窝组织炎 |
病故 |
|
男(6) |
70 |
中国 |
2型糖尿病 |
菌血症 |
治愈 |
|
男(4) |
49 |
印度 |
慢性肝病（肝硬化，C级） |
败血症 |
病故 |
|
女(7) |
67 |
泰国 |
酒精性肝硬化 |
菌血症 |
治愈 |
|
男(8) |
|
葡萄牙 |
丙肝性肝硬化 |
菌血症、肠胃炎 |
治愈 |
|
女(9) |
|
马来西亚 |
地中海贫血 |
菌血症 |
治愈 |
|
女(10) |
|
日本 |
肝硬化 |
败血症、眼内炎 |
治愈 |
|
女(11) |
|
波兰 |
无 |
败血症 |
治愈 |
|
女(11) |
|
波兰 |
无 |
败血症 |
治愈 |
|
男(12) |
|
西班牙 |
免疫缺陷患者 |
重症脓毒症、蜂窝组织炎 |
病故 |
|
女(13) |
66 |
丹麦 |
血色病 |
血源性感染后颅内脓肿 |
治愈 |
|
男(14) |
|
阿根廷 |
肝硬化 |
腹痛、发热 |
治愈 |
|
男(15) |
|
阿根廷 |
长期血透 |
败血症 |
治愈 |
|
男(16) |
73 |
韩国 |
糖尿病 |
败血症、肠胃炎 |
病故 |
|
男(17) |
|
英国 |
肝硬化、肝细胞癌 |
肝脓肿 |
治愈 |
|
女(18) |
|
黎巴嫩 |
酒精性肝硬化 |
菌血症 |
治愈 |
|
男(18) |
婴儿 |
黎巴嫩 |
无 |
菌血症 |
治愈 |
|
男(19) |
中年 |
英国 |
肝硬化 |
菌血症 |
治愈 |
|
男(20) |
|
台湾 |
肝硬化 |
败血症 |
治愈 |
|
|
台湾 |
糖尿病 |
败血症 |
治愈 |
|
|
女(20) |
|
台湾 |
肝硬化 |
败血症 |
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