芍药甘草附子汤的研究进展

汪园，戴岳，夏玉凤^*

（中国药科大学,江苏 南京210009）

摘要: 芍药甘草附子汤最早出自张仲景《伤寒论》，是治疗外感病证的经典方剂,临床使用率高。现代研究发现，其具有良好的抗炎、镇痛的药理作用，主要用于类风湿性关节炎、坐骨神经痛等疾病的治疗。本文从化学成分、药味配伍、药理作用及临床应用四方面对芍药甘草附子汤国内外研究进展做一综述，以期为今后芍药甘草附子汤的临床应用和安全使用奠定基础。

关键词：芍药甘草附子汤；化学成分；药味配伍；药理作用；临床应用；研究进展

Research Advances of Shaoyao-Gancao-Fuzi Decoction

WANG Yuan, DAI Yue, XIA Yufeng ^*

（China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China ）

Abstract：Shaoyao-Gancao-Fuzi Decoction, the classic prescription for treating exogenous disease, was originated from (Shanghan Lun). Shaoyao-Gancao-Fuzi Decoction was highly used in clinic, Modern pharmacological studies have shown that it was well anti-inflammatory and analgesic effects, mainly used in the treatment of rheumatoid arthritis, ischialgia and so on. In order to lay a foundation for promating their clinical application and safety, the advances on the chemical ingredient, herbal interaction, pharmacological action and clinical application of Shaoyao-Gancao-Fuzi Decoction in China and abroad were reviewed.

Keywords：Shaoyao-Gancao-Fuzi Decoction; Chemical ingredient; Herbal interaction; Pharmacological action; Clinical application; Research advances

芍药甘草附子汤，始载于《伤寒论》第68条：“发汗，病不解，反恶寒者，虚故也，芍药甘草附子汤主之”，该方是由白芍、炙甘草、炮附子3味药以剂量配比3：3：1所组成，方中白芍性微寒，味苦、酸；炙甘草性平，味甘；附子辛、热，味甘，有毒^[1]。3味药材合用，共奏阴阳双补之妙。本方在古代主要用于治疗痹症，可祛风除湿，效果良好，如今芍药甘草附子汤临床应用日趋广泛，主要用于类风湿性关节炎、坐骨神经痛等疾病的治疗。文章通过对目前芍药甘草附子汤药味配伍、药理作用和临床应用的相关研究作一介绍，以期对今后有关该方的研究提供更为科学的依据。

1. 芍药甘草附子汤单味药主要化学成分及药理作用

1.1 白芍 始载于《神农本草经》，为毛茛科植物芍药 Peoria lactiflora Pall 的干燥根，可敛阴止汗、平肝止痛、养血调经，用于头痛眩晕、胁痛腹痛、四肢挛痛等症。白芍经水/乙醇提取后可得到芍药总苷（TGP）^[2]，其包含芍药苷、白芍苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷、乙酰芍药苷、没食子酰芍药苷等多种成分，具抗炎、镇痛、抗菌、抗氧化、抗抑郁、抗心血管疾病等多种活性。

1.2 甘草 始载于《神农本草经》，为豆科植物甘草 Glycyrrhiza uralensis Fisch.、光果甘草 Glycyrrhiza glabra L.、胀果甘草 Glycyrrhiza inflata Bat.的干燥根和根茎，可补中益气、缓急止痛、祛痰咳嗽、清热解毒、调和诸药，用于咽喉肿痛，脘腹、四肢挛急疼痛，脾气虚证、热毒疮疡等症。甘草中含有多种化学成分^[3-4]，如黄酮、三萜类化合物，及一些微量元素和少量的香豆素、生物碱、糖类成分等，主要包括甘草苷、异甘草苷、甘草素、异甘草素、新甘草苷、新异甘草苷、甘草酸、甘草皂苷B、J2、H2、K2、乌拉尔甘草皂苷B、β-谷甾醇等。具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗癌、抗氧化、保肝、增强记忆力及神经保护等多种活性。

1.3 附子 始载于《本草纲目》，为毛茛科植物乌头 Aconitum carmichaeli Debx.的子根的加工品，可回阳救逆、散寒止痛、补火助阳，用于风寒湿痹，亡阳证，周身骨节疼痛等症。生附子为有毒中药，炮制过后，可降低毒性。乌头类生物碱既为附子中的药效成分，同时也是有毒成分。目前，已从附子中分离纯化得到近百种生物碱类成分^[5-7]，包括乌头碱、苯甲酰乌头原碱、新乌头碱、苯甲酰新乌头原碱、次乌头碱、苯甲酰次乌头原碱、川附子碱、附子灵、多根乌头碱等。附子具有很强的药理活性，具抗炎镇痛、强心、抗溃疡、抗休克、抗肿瘤等多种药理作用。

该方中白芍、炙甘草、炮附子均为常用药，现代研究其化学成分的报道有很多，然而未有对于芍药甘草附子汤复方化学成分的研究报道。复方汤剂在煎煮过程中可能会伴随单味药化学成分的变化或各成分之间的相互作用，这使得复方中的化学成分及其含量不同于单味药，起到减毒增效的作用。党娟丽等^[8]研究了芍药甘草附子汤不同配伍对其中苯甲酰类乌头碱成分的影响，结果表明附子与其他成分配伍后，毒性较大的双酯型生物碱含量降低，而毒性较小的单酯型生物碱含量升高。由此可见研究复方化学成分的意义所在。     

2. 芍药甘草附子汤组方药味配伍的研究

2.1芍药-甘草药对配伍及相互作用的研究

芍药和甘草为临床常用药对，其配伍比例有1 : 1，3 : 1，2 : 1等，古方剂量配伍多为1 : 1，芍药甘草附子汤与之相同。胡蓉婉等^[9]建立了芍药和甘草体内成分特征图谱的分析方法，以研究芍药-甘草不同剂量配比时对该药对中移行入血成分药代动力学的影响，并寻找甘草剂量同各移行入血成分的药代动力学参数间的相关性。结果发现，对于所研究吸收入血的7个成分中，有6个成分的吸收都是芍药-甘草以4 : 4配伍时为最佳，这与古方常用配比相符，从药代动力学的角度证明了古方用药配比的合理性与科学性。李妍等^[10]为研究白芍-甘草不同配比对其中有效成分的影响，设计了白芍-甘草9个不同配伍比例，并建立了RP-HPLC法同时测定该药对中的12种有效成分，结果表明，12种有效成分的总溶出量以白芍-甘草3 : 1配伍时最高，1：1配伍时次之，以质量控制的角度证实了该药对古方常用配比1 : 1的科学性，同时也证实了现代临床经典配比3 : 1的合理性^[11]。

芍药甘草配伍，可以促进二者中一些主要化学成分的溶出，与芍药、甘草单煎液相比，芍药与甘草配伍后合煎液中的芍药苷、甘草酸含量均显著提高^[12]。何丽仙等^[13]通过比较芍药甘草分煎提取物和合煎提取物的HPLC图谱，来研究芍药和甘草配伍后水煎液中化学成分的改变，结果发现分煎与合煎后提取物图谱中峰形相似，并未产生新的物质，但两图谱中各共有峰的积分面积存在较大差异，且化学成分的组成比例也存在较大的变化。Chen等^[14]采用单层Caco-2细胞研究了芍药甘草药对中芍药苷、甘草苷、甘草酸3种活性物质的肠吸收和相互作用，结果表明，与单一化合物处理细胞时相比，用芍药、甘草单煎液和分煎液处理细胞时芍药苷、甘草苷、甘草酸的吸收会发生明显的变化，由此可见，药对中不同物质间潜在的相互作用。

1.2甘草-附子药对及相互作用的研究

甘草与附子为另一中医常用药对，甘草配伍附子以抑制附子毒性。解素花等^[15]研究了附子与甘草以3 : 1，1 : 1，1 : 3不同比例配伍时对附子毒性的影响，结果发现，附子配伍甘草后可提高附子的半数致死剂量（LD₅₀）和半数中毒剂量（TD₅₀），且对于附子所致的心肌搏动节律的加快也具有抑制作用，作用强度与甘草的比例呈正相关，由此可见，芍药甘草附子汤中甘草附子配比为3 : 1的合理性。

炙甘草与附子配伍后合煎，可以显著降低附子中双酯型乌头类生物碱的含量，起到减毒的作用^[16]。与甘草单煎液相比，二者合煎液中的甘草黄酮、甘草总皂苷的含量都明显下降，由此可见，甘草减附子之毒性，甘草黄酮、甘草总皂苷可能是其中的主要物质基础^[17-18]。林君彦等^[19]使用HPLC-Q-TOF/MS指纹技术对附子单煎液、附子炙甘草合煎液进行化学对比研究，结果在附子单煎液中分离并鉴定出20种物质，在二者合煎液中鉴定出32种物质，其中28种来源于附子，由此可见附子配伍炙甘草后生物碱的种类及含量均发生了较大的变化。

因此，芍药甘草附子汤中白芍、炙甘草、炮附子以3 : 3 : 1比例配伍具合理性与科学性。

2.芍药甘草附子汤及其加减方药理作用与机制研究

2.1 抗炎作用

有课题组^[20-21]分别进行了白芍或甘草与附子配伍后对佐剂型关节炎模型的研究，结果表明芍药、附子单用均具有不同程度的抗炎作用，芍药与附子、附子与甘草配伍后，起到协同增效的作用，其抗炎活性显著增强。

前列腺素E₂（PGE₂）是骨破坏和导致疼痛的主要物质，白介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）为促炎因子，具有很强的致炎作用。陈蕊^[22]研究表明，芍药甘草附子汤可抑制弗氏完全佐剂诱导的关节炎大鼠的足跖厚度及血清中的IL-1β、PGE₂、TNF-ɑ水平，所以芍药甘草附子汤具抗炎作用，且可抑制类风湿性关节炎（RA）患者的滑膜、软骨的破坏。谢传美等^[23]也进一步证明了芍药甘草附子汤对RA大鼠具有治疗、保护作用，可降低RA大鼠的关节炎及足爪肿胀评分，其可能的机制是与抑制下丘脑室旁核神经元型一氧化氮合酶（n NOS），IL-1β及TNF-α表达有关。

杨景锋^[24]等研究了加味芍药甘草附子汤对Ⅱ型胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠的影响，结果显示CIA大鼠连续服用加味芍药甘草附子汤35天后全身及局部关节炎症状得到明显改善，血清IL-6含量降低、IL-10含量升高。有文献报道^[25]，IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α等细胞因子可间接或直接参与关节炎症反应以及骨关节的破坏，在RA的病理进程中起主要作用，由此可见，加味芍药甘草附子汤具显著的抗炎作用。

袁芳^[26]等连续4周分别按小、中、大剂量给予CIA大鼠加味芍药甘草附子汤，结果CIA大鼠的关节肿胀度均得到不同程度的改善，关节功能有所恢复，大、中剂量组大鼠的足跖肿胀度及关节病理损害明显减轻；与模型组相比，加味芍药甘草附子汤干预组中大鼠血清骨保护素（OPG）表达水平上升，核因子κB受体活化因子配体（RANKL）、RANKL/OPG表达水平下降。有研究报道^[27]，破骨细胞（OC）在RA所致骨破坏中起核心作用，OPG、RANKL的表达水平受多种促炎、抗炎细胞因子的影响，且RANK/RANKL/OPG系统参与破骨细胞的分化和活化，在大多数病理生理机制中均起着核心作用。由此可见，加味芍药甘草附子汤良好的抗炎作用可能与调节OPG与RANKL表达水平相关。

柳洋^[28]等为研究加味芍药甘草附子汤治疗RA的抗血管新生作用机制，连续4周分别给予CIA大鼠低、中、高剂量的加味芍药甘草附子汤后观察其对CIA大鼠滑膜血管新生相关因子表达的影响，包括血管生成素1（Ang-1）、血管生成素2（Ang-2）及缺氧诱导因子1α（HIF-1α），结果显示，与模型组相比，中、高剂量治疗组中滑膜组织Ang-1、Ang-2、HIF-1α的表达水平均有所降低，其中HIF-1α、Ang-1具统计学意义，实验表明加味芍药甘草附子汤治疗RA的机制与降低RA滑膜组织Ang-1、Ang-2、HIF-1α的表达水平相关。

2.2 镇痛作用

Li等^[29]研究了附子汤联合芍药甘草汤在疼痛动物模型中的镇痛作用，结果表明，附子汤合煎芍药甘草汤可抑制甲醛溶液诱导的Ⅰ相和Ⅱ相疼痛，且可显著抑制冰醋酸诱导的疼痛小鼠模型血清及脊髓中一氧化氮（NO）和前列腺素（PG）的含量，增强超氧化物歧化酶（SOD）的活性，且对中枢及外周神经末梢均有止痛作用。

2.3 抑菌作用

    周昕^[30]通过固体连续稀释法，研究了《伤寒论》中30首方剂对8中不同细菌的抑菌作用，结果发现，芍药甘草附子汤对8种常见的病原菌（大肠埃希菌、福氏志贺菌、小肠结肠炎耶氏菌、铜绿假单胞菌、鸭沙门菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、卡他布兰汉菌）均具不同程度的抑菌作用，且不同细菌对芍药甘草附子汤的敏感性也具差异。

3.芍药甘草附子汤及其加减方临床应用

3.1传统应用

芍药甘草附子汤在传统应用中主要用于治疗痹症。痹症最早见于马王堆出土的《足臂十一脉灸经》和《阴阳十一脉灸经》，此书提及了“疾畀（痹）”、“足小指痹”，说明了早在夏商时期人们就已将“痹”作为疾病来命名。《黄帝内经》最初提出风寒湿邪与机体“外内相合”致痹的观点，由于致病原因不同，故将痹证分为“行痹，痛痹，着痹，痹热”4种类型。“痹”在中医学文献中有多种不同的含义，包含现代医学的多种疾病。古代的医学著作，虽然没有明确记录类风湿性关节炎这种病，但关于这种病的论述与现代医学的记录颇为相符。中医学对类风湿性关节炎常见的论述有：痛痹、著痹、历节痛、顽痹、尪痹以及骨痹、肾痹等等。对此疾病的病因、病机、症状、治疗方法等，从古至今均有阐述并形成较为完整的理论体系^[31]。 

张仲景在《伤寒论》中曰“伤寒八九日，风湿相搏，身体疼烦，不能自转侧，不呕，不渴，脉浮虚而涩者，桂枝附子汤主之” ；“风湿相搏，骨节疼烦，掣痛，不得屈伸，近之则痛剧，汗出短气，小便不利，恶风不欲去衣，或身微肿者，甘草附子汤主之”。简言之，张仲景关于痹证的论述开辟了医学史上最早认识并治疗类风湿关节炎的先河。

类风湿性关节炎是由于风寒湿邪侵袭，闭阻经络，以致最后损伤肝肾。芍药甘草附子汤是由白芍、炙甘草、炮附子组成，其中白芍性微寒，味苦、酸，敛阴柔肝止痛；炙甘草甘温，健脾补中，二药相合酸甘化阴，滋阴养血。附子辛热，温经散寒，除湿止痹痛，与甘草相合辛甘化阳，且附子性猛，得甘草而缓，与白芍相伍，肝肾并补，阴阳互调，既可温阳补肾，又可养阴柔肝，除湿止痛^[1]。类风湿性关节炎发展至后期，多损伤肝、肾、脾三脏，本方恰能治该病 。

3.2现代临床应用

3.2.1 腰椎间盘突出及坐骨神经痛

范济平^[32]使用重剂加味芍药甘草附子汤治疗坐骨神经痛110例，治疗总有效率高达99.1 %。所用处方：赤芍、白芍各30 - 60 g，炙甘草15 - 30 g，附子15-60 g，怀牛膝10-20 g，生姜25-50 g，夏枯草 6-12 g，蜈蚣2-4条，蜂蜜10-20 g，水煎服。加杜仲、桑寄生、狗脊各10-30 g以治肾虚伴腰疼者；加当归、鸡血藤、枸杞子各15-30 g以治血虚血瘀伴麻木者；加络石藤、防己、海桐皮各10-30 g，减附子量以治有寒湿化热或瘀热症状者；加防己、薏苡仁、黄芪、木瓜各10-30 g以治湿浊伴肢体沉重者。龚家义^[33]使用加味芍药甘草附子汤治疗36例坐骨神经痛患者，时间长至10个月，短则1天，治疗总有效率达94.4 %。处方组成：白芍30 g，生甘草15 g，附子12 g，当归25 g，桂枝、熟地黄、延胡索各15 g，全蝎6 g，菟丝子、牛膝各30 g，水煎服。姜德伟^[34]用芍药甘草附子汤治疗腰椎间盘突出引起的坐骨神经痛患者56例，连续治疗2-3周后，总有效率高达92.9 %。所用处方：芍药30 g，甘草15 g，附子15 g。加土鳖虫10 g（冲服）以治有瘀血者；加天麻10 g，全蝎4 g（冲服），蜈蚣4 g（冲服）以治麻木较重者。司创^[35]用芍药甘草附子汤治疗坐骨神经痛患者69例，其中治疗总有效率高达98.6 %。处方组成：赤芍25 g，白芍30 g，生甘草15 g，制附片10 g，知母15 g，元胡10 g，当归、川牛膝、红花、木瓜、海风藤各12 g，薏苡仁60 g，水煎饭后服用。加减：胃部不适者加炒麦芽、神曲、焦山楂；疼痛严重者加全蝎8 g，蜈蚣1条。由此可见，芍药甘草附子汤显著的镇痛作用。

3.2.2免疫性疾病

张静宇^[36]对50例类风湿性关节炎患者使用芍药甘草附子汤加味，连续治疗3个月后发现实验组晨僵时间、关节疼痛度均低于雷公藤多苷片对照组，且治疗有效率为88 %显著高于对照组的70 %，治疗后两组患者的血清血管内皮生长因子（VEGF）表达水平均显著低于治疗前，且两组间比较无显著学差异，表明芍药甘草附子汤可有效减轻类风湿性关节炎患者僵硬、疼痛等临床症状, 增强治疗效果。处方组成：白芍、制附子各15 g，甘草10 g，青风藤、鸡血藤、牛膝各15 g。 

房念东^[37]以芍药甘草附子汤为主治疗急性感染性多发性神经炎患者15例，结果发现与西药治疗组相比，其具有显著的治疗效果。之后单独采用芍药甘草附子汤对部分症状较轻的患者进行治疗，发现其治疗效果明显，病情恢复较快。

3.2.3 脑血管疾病

    芍药甘草附子汤是治疗阴阳两虚的良方，李娜^[38]采用芍药甘草附子汤加减治疗中风病痉挛性偏瘫阴阳两虚证患者，所选的60例患者随机分为治疗组和阳性对照组，治疗组每日一次服用芍药甘草附子汤加减，治疗8周后，发现治疗组患者的神经功能缺损程度、痉挛程度、症状改善程度及日常生活能力均优于阳性对照组，所用处方：白芍30g，甘草6g，附子10g（先煎），木瓜、海风藤、伸筋草、络石藤各20g。加远志、郁金、菖蒲以治言语不利者；加泽泻、薏苡仁、茯苓皮以治肢体肿胀者；加郁金、姜黄以治肢体疼痛者；加干姜、桂枝及加大附子用量以治明显怕冷者。可见芍药甘草附子汤加减对中风病痉挛性偏瘫具有较好的治疗效果。

3.2.4 皮肤病

   徐新凤等^[39]采用芍药甘草附子汤治疗痤疮患者（肝郁脾虚型），服药后，发现患者皮损范围减小，症状减轻，且食欲好转，无恶寒。所用处方：芍药10 g，甘草9 g，附子3 g（先煎），白术15 g。后去附子服用芍药甘草汤以巩固，疾病痊愈。芍药甘草附子汤主要用于阴血不足，津液受损所致的疼痛类疾病的治疗，作者基于传统中医思维观点并与临床观察相结合，提出了芍药甘草附子汤临床应用的新视角。

3.2.5 其他疾病

樊纪民等^[40]对30例偏头痛患者使用芍药甘草附子汤合柴胡疏肝散连续治疗8周，结果总有效率高达90 %，与对照组相比具有显著差异。所用处方：白芍30 g，甘草10 g，附子15 g（先煎），川芎15 g，远志、枳实（壳）各12 g，全蝎、僵蚕、柴胡各9 g，夜交藤、牡蛎、合欢皮、葛根各20 g。加减：痰浊者加胆南星、竹茹、天竺黄、陈皮、苍术、半夏；肝郁脾虚者加青皮、佛手、茯苓、香附；瘀血者加葱玄胡、丹参、葱白、黄酒；大便干燥者加大黄或李仁；气虚络瘀者加赤芍、黄芪、蜈蚣；肝经郁热者加夏枯草、钩藤；加连翘、菊花、薄荷以治有化热趋势者。引药：右痛者加陈茶；左痛者加钩藤；痛连巅顶者加吴茱萸；痛连颈项者加羌胡；痛连前额者加白芷。单小红^[41]用芍药甘草附子汤加味治疗顽固性疼痛患者两例，疗效颇佳。所用处方：赤芍、白芍各30g，炙甘草15g，炮附子9g（先煎）。加牡蛎30g，黄芪25g，川断、川牛膝、杜仲各20g，延胡索、桑寄生、乳香各15g，桃仁12g，苏木9，蜈蚣1条以治顽固性坐骨神经痛；加川芎、首乌藤、生龙牡各30g，防风、延胡索各12g，羌活、柴胡各9g，细辛3g以治顽固性头痛。蒋健^[42]以芍药甘草附子汤加细辛治疗患者寒疝腹痛，力专效宏。

4.总结与展望

芍药甘草附子汤为张仲景经方之一，方中附子温阳散寒，芍药、甘草酸甘化阴，仅包含3味药，用药相当精炼，有着较大的临床使用价值。但从文献研究来看，该方的研究还存在以下一些问题。

4.1对芍药甘草附子汤化学成分分析的报道较少  目前为止，仅检索到1篇有关芍药甘草附子汤组方化学成分分析的报道，这可能受制于该方中化学成分复杂多样且各成分间可发生相互作用，这对分析方法有较高的要求，可采用LC-MS等先进、灵敏的检测方法定量分析研究芍药甘草附子汤中的化学成分和物质基础等。

4.2对芍药甘草附子汤的体内分析研究较少  中药化学成分复杂, 含有众多活性成分，研究中药多成分药代动力学, 考察给药后中药成分的吸收、分布、代谢和排泄特征有助于解释中药成分的体内活性形式及作用机制，因此，今后可就芍药甘草附子汤的药代动力学及多味药配伍后是否改变了相关成分的体内过程进行研究。

4.3芍药甘草附子汤药理作用机制的深入研究 现代实验研究较多的是芍药甘草附子汤抗炎、镇痛、免疫调节等药理作用，除此之外，芍药甘草附子汤是否还有其他一些药理作用？这也是今后值得去进一步探讨的问题。

解决上述一系列问题，将为芍药甘草附子汤更好地运用于临床提供实验基础和更为科学的理论依据。

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