帕金森病异动症的中西医治疗进展

顾琳奕，刘毅

( 上海中医药大学附属市中医医院脑病科，上海200071)

摘要：帕金森病是神经科常见的难治性疾病，其并发症异动症更是发病机制不明确，临床治疗效果不甚满意。本文通过国内外文献检索和归纳整理，揭示近年来对于帕金森病伴发异动症的基础实验和临床试验的研究思路和进展，便于临床借鉴和推广应用。尤其是中医药治疗更有其独到的优势。大量试验证明在西医治疗基础上加以中医治疗，可使帕金森病和异动症都能得到更好控制，从而进一步改善病人的生活质量。

关键词：异动症，帕金森病，中西医治疗

Gu Linyi,Liu yi

( Neurology Department ，Shanghai Municipal Hospital Affiliated to Shanghai university of

Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200071，China)

Abstract: Parkinson’s Disease is one of the most common and difficult diseases in neural system. Moreover, the pathogenesis of its complication, L-dopa induced dyskinesia(LID), has not been discovered, and the therapy of that has not been satisfying. This article summarized through domestic and foreign literatures  has revealed that the animal experiment and the clinical trial of  L-dopa induced dyskinesia are both developing in the recent years in order to be uesd for reference and promotion in clinic. In contrast to Western treatments, Chinese treatments have many unique advantages. A large number of experiments have proved that in some traditional western medicine treatments, if the traditional Chinese medicine and Western treatment are combined, both Parkinson’s Disease and LID will be controlled effectively, improving patients’ living quality further.

Keywords:L-dopa induced dyskinesia，Parkinson’s disease,the Chinese medicine and Western treatment

基金项目：

第一作者：顾琳奕(1992-），女，硕士研究生，从事神经病变学研究，Tel：13564016552；Email：beryl501@163.com。

通讯作者：刘毅（1967-），男，硕士，主任医师，从事神经病学研究，Tel：18930411517；Email：liuy60117@163.com。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）作为运动障碍性疾病，黑质多巴胺神经元的凋亡是其主要的病理改变，导致多巴胺与乙酰胆碱的失衡，引发一系列运动障碍症状。多发于中老年人。临床上以左旋多巴类药物替代治疗为主，以提高多巴胺水平来维持多巴胺与乙酰胆碱的平衡。但有时这一平衡很难把控，即容易出现用药后的运动并发症，包括症状波动和异动症（L-dopa induced dyskinesia，LID）。其中异动症的出现最为频繁^[1]。研究证实约40%的PD病人通过4~6年的左旋多巴药物治疗后会伴发LID^[2]，可造成较高的致残率^[3]，而且有一部分PD患者对自身LID症状的出现并没有意识到，尤其是躯干部分的运动障碍症状^[4]。因此，对PD患者并发异动症的早期发现、预防、控制显得尤为重要。本文就近年来中西医治疗帕金森病异动症的最新进展作一综述。

1.异动症的表现

异动症的诊断和帕金森病一样，都是依靠其临床表现来评定，主要表现为不自主运动，甚者表现为舞蹈样运动，并且多在左旋多巴抗帕金森病起作用时发生，具体发病时间可根据左旋多巴的血药浓度，所以又分为剂峰异动症、双相异动症、关期肌张力障碍。可累及全身各个部位，其中头面部和躯干整个纵轴起病最为多见，然后是合并单侧四肢发病^[5]。在头面部主要表现为皱眉眨眼、撇嘴、伸舌吐舌等。躯干主要表现为肢体晃动。累及在四肢，主要是运动过多或肌肉抽动，清晨发作较多，严重可伴有疼痛及活动障碍。

2.病因及发病机制

2.1西医病因及发病机制

目前通过临床调查分析，LID多见于女性、年龄及PD发病年龄都较轻、病程较长、使用左旋多巴的日剂量较大和疗程较长、H-Y分级和UPDRS II、III评分较高、焦虑和抑郁程度更重等。其中性别、年龄、PD发病年龄病程、使用左旋多巴的日剂量、焦虑程度是并发LID的独立危险因素^[6-8]。

关于LID的产生机制，目前黑质多巴胺（DA）输送通路中突触前与突触后之间的传递发生紊乱更有说服力，森西^[9]通过总结起源于80年代的突触前机制假说和起源于70年代的突触后机制假说，对LID的发生起到重要作用的有：随着DA减少而减少的多巴胺转运蛋白、催化左旋多巴在突触前转换成DA的酶、以及多巴胺受体传导信号的改变。但是导致这一现象的相关因素却备受争议。是多巴胺受体的作用、还是5-羟色胺（5-HT）神经元异常释放DA的原因、亦或是由DA合成的去甲肾上腺素输送的影响、或者氨基酸递质的影响，还有基底节微血管机制等，都具有一定的科学依据，但都没有最终定论。

凯瑟琳等^[10]通过检测LID大鼠中多巴胺受体1（D1R）和3（D3R）的表达，发现不仅分别会对LID的发生产生影响，并且两者还有共同协同作用，激动D1R和D3R更会驱动LID发生。这可能与D1R在膜上的异常位置^[11]或者携带等位基因A的D3R有关^[12]。在5-HT系统参与左旋多巴转换成多巴胺的重吸收过程的理论下，吉尔等^[13-14]通过去除含有5-HT纹状体的动物实验发现，5-HT水平分别与多巴胺水平和不自主运动的严重程度呈负相关，但具体取决于左旋多巴的剂量与用药时长^[15]。阿玛尔等^[16]通过检测模型大鼠中α2A肾上腺素受体的基因水平发现诱导模型大鼠产生LID会导致其表达增加。马修等^[17]基于大鼠实验和对PD患者的验尸，都证实了离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体中细胞内分布和活动的改变参与了PD和LID的病理机制。伊丽莎白等^[18]在基础实验中发现一定剂量的左旋多巴会导致基底核神经血管内皮生长因子的表达增加，与此同时，抑制其表达的分子也会随着LID的进展不断减少，另外在LID患者死后的基底神经节组织中发现血管再生及血管内皮因子的上调，从而引起不自主运动的发展。

2.2中医病因病机

LID作为PD的运动并发症，以不自主运动为主要临床表现，与PD同归属于“颤证”范畴，亦称振掉、颤振、震颤。该病名首见于明代王肯堂的《证治准绳》：“颤，摇也；振，动也。”与LID的临床表现一致。《素问·至真要大论篇》中“诸风掉眩，皆属于肝”，说明了该病病机以风邪为主，而肝为风木之脏，所以与肝有密切关系。《医学纲目·颤振》又提到：“此症多由风热相合，亦有风寒所中者，亦有风夹湿痰者。”既肯定了《素问》中风象的观点，还补充了风热、风寒、湿痰皆可致病。另外，《证治准绳·诸风门》：“此病壮年鲜有，中年已后乃有之，老年尤多，夫年老阴血不足，少水不能制盛火。”以及《医宗己任篇·战振》：“大抵气血俱虚，不能养荣筋骨，故为之振摇不能主持也。”都说明了该病病机大多为气血阴精亏虚，致使筋脉不能濡养而引发各种运动障碍的症状。通过现代文献的研究总结^[19],本病的病位主要在肝、肾、经络、脾, 病性主要是阴虚、气虚、 血虚、内风、痰、血瘀，药物治疗上以补虚、熄风、活血、化痰为主，从而表明了本病本虚标实的特点。

3.治疗

3.1西医治疗进展

西医治疗主要针对药源性异动症不同分型而治。根据帕金森病最新指南^[20]指出，减少单次左旋多巴的摄入剂量可治疗剂峰异动症，如直接减量或同时加用多巴胺受体（DR）激动剂或儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂；延长单次左旋多巴剂量的作用可治疗双相异动症，如换用左旋多巴常释剂或水溶剂；睡前或清晨及时服用左旋多巴药物可治疗晨起肌张力障碍；严重者可予手术治疗，如脑深部电刺激术和神经核毁损术。

另外，一些新的治疗措施也不断发展中，主要以延长药物在血液中的浓度为主，在减少药物剂量的同时既可控制PD症状，也能减少LID发作。如通过经皮内镜胃造口术将左旋多巴/卡比多巴肠凝胶（LCIG）持续十二指肠泵注可减少左旋多巴血药浓度的波动^[21]；作为DR受体激动剂的罗替戈汀贴片和罗替戈汀微球注射可延长对多巴胺受体的刺激^[22]。

或者从其他病理角度而论，如能激动烟碱型乙酰胆碱受体，并能保护受损黑质多巴胺的尼古丁，已有大量动物实验证明尼古丁对LID有效^[23]；各种激动5-羟色胺受体（5-HT）的药物，如8-羟基-丙胺-四氢萘、丁螺环酮、西酞普兰，不仅可减少LID的发生，也能在未使用左旋多巴类药物的情况下改善PD的运动障碍。但其中间接激动5-羟色胺受体的西酞普兰没有发生5-HT综合征，更值得被推广^[24]；还有研究发现LID与多巴胺受体上G蛋白信号过度表达有关，但β-抑制蛋白能减弱这种过度表达现象，以此病理机制为靶点，尼基等^[25]通过研究得出拮抗G蛋白与多巴胺受体的联合，或者增强β-抑制蛋白来模拟左旋多巴类的药理作用，以此可减少LID的发生；巴纳姆等^[26]运用肾上腺素受体拮抗剂亚达唑散和普萘洛尔以损伤去甲肾上腺素系统，不仅能改善模型大鼠的不自主运动症状，而且也不影响左旋多巴的药性。

3.2中医治疗进展

根据LID的发病特点，病程都较长，且多为中老年患者，加上震颤日久必然导致脏腑功能气血阴阳进一步失调，所以在治疗上多以补虚为要。历代医家的论述中亦是如此，如清代张璐认为肝木致颤若“肝木虚热，六味丸。肝木虚弱，逍遥散加参、术、钩藤”；清代杨乘六认为“须大补气血，人参养荣汤或加味人参养荣汤”；明代孙一奎认为“木火伤盛，肾阴不充，下虚上实，实为痰火，虚则肾亏”，治宜“清上补下”。所以本病以平肝息风、补肾固本、健脾益气为基本治法。

在动物实验方面，叶青等^[27]运用滋肾平颤颗粒（熟地黄15g、枸杞15g、桑寄生20g、天麻15g、僵蚕10g、莪术15g、白芍20g、天南星15g、全蝎3g、蜈3g）治疗LID大鼠，1月后发现不仅不自主运动积分减少，还上调了黑质纹状体多巴胺转运体及囊泡单胺转运体2的基因表达，前者的作用是摄取DA以终止DA的神经传递，后者起到携带和调节释放DA的作用，从而缓解LID。刘洋等^[28]运用首乌方（何首乌20g、鹿茸3g、钩藤15g、厚朴15g、川芎10g、天麻10g）联合美多芭，观察LID模型大鼠行为学及其能量代谢相关物质（葡萄糖和乳酸水平），结果发现不自主运动积分减少且两个指标相较于美多芭组更低，得出首乌方对LID有干预作用，且其机制可能与其改善纹状体细胞异常的能量代谢状态有关。阮克峰等^[29]研究美多芭和止颤颗粒（钩藤、黄芪、白芍、知母等）联合用药的优势，可以保护DA 在体内生物合成的关键限速酶，从而提高纹状体内DA 的量以增强美多芭的疗效并适当减少美多芭的用量，从而减少LID发生。黄宁静等^[30]以纹状体环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶通路上的重要物质DARPP-32的THr34位点为研究靶点，发现止颤汤（黄芪15g、丹参9g、钩藤18g、知母12g、白芍12g、制大黄15g、升麻9g）应用于LID大鼠，可降低该物质磷酸化的表达，为中医药治疗LID的作用机制作出了有益的探索。

在临床试验方面，目前也有不少中药治疗LID的临床观察报道。陈怀珍等^[31]运用龟地苁星颗粒（龟板10g、熟地10g、肉苁蓉10g、天南星6g、五味子6g、白芍10g、厚朴6g、鸡内金10g）以平肝补肾、化痰通络治疗LID患者，可减轻LID症状及缩短LID的发生时间。明文康等^[32]过加味大定风珠（生地黄、阿胶、白芍、麦冬、山茱萸、龟板、鳖甲、生牡蛎、火麻仁、五味子、全蝎、地龙、炙甘草）治疗肝肾阴虚型的LID患者，不仅LID症状减轻，患者日常生活能力及运动功能也得到了较大的改善。魏江磊等^[33]治拟调补肝肾、益气活血、熄风通络，以天芪平颤方（天麻30g、黄芪15g、熟地黄12g、白芍12g、僵蚕10g、制南星6g）治疗LID患者证实比单用抗PD药物更有效。陈炜等^[34]认为LID主要病因为血瘀动风，应以化瘀散结、熄风解痉为治疗大法，所以运用五虎追风散（蝉蜕6g、天南星6g、天麻12g、全蝎3g、僵蚕10g）可有效减少轻、中度LID患者的发作时间。黄宁静等^[35]在止颤汤治疗气阴两虚型LID患者的临床对照研究中发现，患者服用止颤汤28天后其LID症状及日常活动都得到有效改善。另外在针灸方面，沈力等^[36]采用武连仲教授创立的“五心穴”针刺法（上星透百会、四神冲、颔厌、风池、完骨、天柱、水沟、劳宫、涌泉），从头论治，通过对照发现针灸治疗可延长西药的维持时间，疗效较对照组（美多芭+DR激动剂）更显著。

3.小结与展望

每10万个人中就有100-300个人患帕金森病，且随着人口老龄化，所占比例更高^[37]。LID作为PD的并发症也随之增多。PD作为一个呈进行性发展的疾病，目前西医治疗主要以左旋多巴类药物为主，而此类药物又容易出现LID等并发症，因此，在病人长期治疗上颇为棘手。虽然，目前针对新的治疗靶点的西医治疗也在不断探索中，但大多数新疗法尚未应用于临床。

中医治疗LID的思路大致可分为三个方面。首先，从中医理论来看，LID属中医“颤证”范畴，与PD有共同的辨证分型，因此，临床许多治疗PD的方药应用于LID也同样有效。其次，从西医治疗原则看，主要以维持左旋多巴类血药浓度为主。而在应用中药联合左旋多巴类药物治疗LID或PD的临床试验和动物实验发现，联合组的功效相较于单纯使用左旋多巴类明显增强，还能延长西药维持时间，且左旋多巴的服用剂量也有所减少，这其实也是维持左旋多巴类血药浓度的一种方式。况且左旋多巴类、DR激动剂和COMT抑制本身还可造成胃肠道及精神症状等不良反应，那么运用中医治疗的价值就尤为可取。此外，部分学者验证中药疗效的科研思路又与西医治疗研究思路具有异曲同工之妙，即以疾病的病因病机为研究靶点，探索中医药作用机制。大多先发现一定的临床疗效，针对中药有效环节开展科学实验，这样有了实验数据的支持，也大大提升了中医药治疗LID优势的说服力和精准性。

综上所述，LID的病理机制尚未明确，中西医针对LID的各个作用环节的研究也在不断深入发展。但目前还缺少大样本量的临床实验及后期随访，因此，希望今后能运用循证医学的方法，深入开展临床研究以确立更明确的中西医结合治疗临床路径，使LID症状得到有效控制，使PD病人的生活质量也得到更好的提升。

参考文献：

[1]Fabbrini G,Brotchie JM,Grandas F,Nomoto M,Goetz CG.Levodopa-induced dyskinesias[J].Mov Disord,2007,22(10):1379-1389.

[2]Ahlskog JE,Muenter MD.Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature[J]. Mov Disord,2001,16:448–458.

[3]Tse W.Optimizing pharmacotherapy: strategies to manage the wearing-off phenomenon[J],J Am Med Dir Assoc,2006,7(7):12-17．

[4]Sara Pietracupa,Alfonso Fasano,Giovanni Fabbrini,et al.Poor self-awareness of levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s

disease: Clinical features and mechanisms[J].Parkinsonism and Related Disorders,2013,19(11):1004-1008.

[5]Anna Latorre,Maria Carmela Bloise,Carlo Colosimo,et al.Dyskinesias and motor symptoms onset in Parkinson disease[J].Parkinsonism and Related Disorders,2014,20(12):1427–1429.

[6]刘宇翔,刘振华,张峪涵.帕金森病异动症发病的相关因素分析[J].中国现代医学杂志,2016,26(2):121-126.

[7]车雁芳,蔡春生,曾明旋,等.帕金森病患者异动症及症状波动发生情况及其影响因素研究[J].实用心脑肺血管病杂志,2016,24(3):23-26.

[8]张勇,卢祖能,董红娟,等.帕金森病并发剂峰异动症的危险因素及其对生活质量的影响[J].神经损伤与功能重建,2016,11(6):493-496.

[9]M.Angela Cenci.Presynaptic mechanisms of l-DOPA-induced dyskinesia: the findings, the debate, and the therapeutic implications[J].frontiers in Neurology,2014,5(12),242.

[10]Kathryn Lanza,Samantha M.Meadows,Nicole E.Chambers,et al.Behavioral and cellular dopamine D1 and D3 receptor-mediated synergy: Implications for L-DOPA-induced dyskinesia[J].Neuropharmacology,2018,138(8):304-314.

[11]Berthet A,,Porras G,Doudnikof E,et al.Pharmacological analysis demonstrates dramatic alteration of D1 dopamine receptor neuronal distribution in the rat analog of l-DOPA-induced dyskinesia[J].Journal of Neuroscience,2009,29(15):4829–4835.

[12]Cristoforo Comi,Marco Ferrari,Franca Marino,et al.Polymorphisms of Dopamine Receptor Genes and Risk of L-Dopa–Induced Dyskinesia in Parkinson’s Disease[J].International Journal of Molecular Sciences,2017,18(2),242.

[13]Gil S,Park C,Lee J,et al.The roles of striatal serotonin and L-amino-acid decarboxylase on L-DOPA-induced Dyskinesia in a Hemiparkinsonian rat model[J].Cell Mol Neurobiol,2010,30:817–825.

[14]Gil S,Park C,Lee J,et al.Positive association between striatal serotonin level and abnormal involuntary movements in chronic L-DOPA-treated hemiparkinsonian rats[J].Brain Res Bull,2011,84:151–156.

[15]Philippe Huot,Susan H.The serotonergic system in motor and non-motor manifestations of Parkinson’s disease[J].Experimental Brain Research,2013,230(4):463-476.

[16]Amal Alachkar,Jonathan M.Brotchie,Owen T.Jones.Changes in the mRNA Levels of α2A and α2C Adrenergic Receptors in Rat Models of Parkinson’s Disease and L-DOPA-Induced Dyskinesia[J].Journal of Molecular Neuroscience,2012,46(1):145-152.

[17]Matthieu F.Bastide,Wassilios G.Meissner,Barbara Picconi,et al.

Pathophysiology of L-dopa-induced motor and non-motor complications in Parkinson’s disease[J].Progress in Neurobiology,2015,132(9):96-168.
[18]K.Elisabet Ohlin,Veronica Francardo,Hanna S. Lindgren,et al.Vascular endothelial growth factor is upregulated by L-dopa in the parkinsonian brain:implications for the development of dyskinesia[J].Brain,2011,134(8):2339-2357.

[19]盛慧敏,何建成,王文武,等.帕金森病中医证候的现代文献研究[J].时珍国医国药,2011,22(4):967-969.

[20]陈生弟.帕金森病治疗指南[J].中华神经科杂志,2014,47(6):428-433.

[21]敖文玲,孙斌.重症帕金森病治疗进展：左旋多巴/卡比多巴肠凝胶[J].中华保健医学杂志,2015,17(2):160-162.

[22]王爱萍,刘万卉,孙考祥,等.治疗帕金森病的多巴胺受体激动剂罗替戈汀的制剂研究进展[J].中国新药杂志,2014,23(16):1881-1884,1896.

[23]欧汝威,郭晓燕.尼古丁治疗帕金森病的研究进展[J].中国神经精神疾病杂志,2013,39(11):703-704.

[24]D Lindenbach, N Palumbo, C Y Ostock,et al.Side effect profile of 5-HT treatments for Parkinson’s disease and L-DOPA-induced dyskinesia in rats[J].British Journal of Pharmacology, 2015,172(1):119-130.

[25]Nikhil M.Urs,Simone Bido,Sean M. Peterson,et al.Targeting β-arrestin2 in the treatment of L-DOPA–induced dyskinesia in Parkinson’s disease[J].PNAS PLUS,2015,112(19):E2517-E2526.

[26]Christopher J. Barnum, Nirmal Bhide, David Lindenbach,et al.Effects of noradrenergic denervation on L-DOPA-induced dyskinesia and its treatment by α- and β-adrenergic receptor antagonists in hemiparkinsonian rats[J].Pharmacol Biochem Behav,2012,100(3):607–615.

[27]叶青,周洁,袁灿兴.滋肾平颤颗粒对异动症大鼠行为学及黑质纹状体DAT 和VMAT2基因表达的影响[J].江苏中医药,2014,46(4):74-76.

[28]刘洋,焦玥,孙丹丹,等.首乌方对美多芭诱发异动症模型大鼠行为学及脑内糖代谢的影响[J].中华中医药杂志,2015,30(1):73-77.

[29]阮克锋,张丹,洪燕龙.等.止颤颗粒联合美多芭对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶引起亚急性帕金森病模型小鼠的药效学研究[J].中草药,2016,47(19):3456-3462.

[30]黄宁静,李文涛.止颤汤对帕金森病异动症大鼠DARPP-32磷酸化表达的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2018,16(4):417-420.

[31]陈怀珍,蔡永亮,张静,等.龟地苁星颗粒治疗左旋多巴诱发的异动症32 例临床观察[J].中医药临床杂志,2011,23(12):1035-1036.

[32]明文康,洪创雄.加味大定风珠治疗肝肾阴虚型帕金森病异动症临床研究[J].新中医,2010,42(2):23-24.

[33]魏江磊,陈伟,干静,等.天芪平颤方治疗帕金森病异动症的临床研究[J].上海中医药大学学报,2014,28(3):23-25.

[34]陈炜,梁健芬,蒋凌飞,等.五虎追风散治疗左旋多巴诱发异动症的临床疗效[J].中国老年学杂志,2015,35(4):914-915.

[35]黄宁静,陈敏.止颤汤治疗气阴两虚型异动症的临床疗效[J].中西医结合心脑血管病杂志,2014,12(9):1092-1093.

[36]沈力,秦翱翔.针刺治疗帕金森病口服左旋多巴后产生运动异动症的探讨[J].世界最新医学信息文摘,2018,18(14):134.

[37]A.Elbaz,L.Carcaillon,S.Kab,F.Moisan.Epidemiology of Parkinson’s disease[J].Revue Neurologique,2016,172(1):14-26.