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同期加量调强放疗治疗局部晚期食管癌的回顾性研究
戴美云，郭妹，刘加玉，储祥健，董阳，周江云
［摘要］：目的：回顾性分析我院局部晚期食管癌同期加量调强放射治疗的副反应和疗效。方法： 2010年9月-2016年8月，江苏如皋人民医院对61例局部晚期食管癌患者采用同期加量调强放疗，PTV-C:1.8Gy/FX,共50.4Gy/28FX，PTV-G: 2.15Gy/fx, 共60.2Gy/28FX； 单纯放疗或放疗联合化疗。观察其不良反应、1、3年生存率和复发率。结果：61例局部晚期食管癌患者，单纯放疗18例，同期放化疗25例，续贯放化疗18例。54例（88.2％）顺利完成放疗，2例因食管穿孔中断治疗，5例因副反应中断放疗2周以上。最常见的不良反应为中性粒细胞及血小板的降低，其中≥3级中性粒缺细胞减少者发生率为18.0%，≥3级血小板不良反应发生率为4.9%，≥3级血红蛋白不良反应发生率为3.2%，且对症治疗后均恢复正常,≥3级食管炎反应为8.2%,无5级副反应。1和3年复发率是12%和24% 1和3年生存率是71% 和36%。总结：局部晚期食管癌同期加量调强放疗（SIB-IMRT）技术放疗是安全的，疗效令人鼓舞，值得进一步扩大样本进行研究。
关键词：食管癌， 放射治疗，同期加量调强放疗
Retrospective study on the treatment of local advanced esophageal cancer by simultaneous integrated boost- intensity modulated radiotherapy
Dai mei yun, guo mei ， liu jia yu, chu xiangjian，dong yang,zhou jiang yun,
[abstract] : objective: to retrospectively analyze the side effects and curative effects of Simultaneous integrated boost-intensity modulated radiotherapyfor locally advanced esophageal cancer in our hospital. Methods: from September 2010 to August 2016, 61 patients with locally advanced esophageal cancer were treated by the people's hospital of rugao, jiangsu. Specific methods: PTV-C :1.8Gy/FX, a total of 50.4Gy/28FX, PTV-G: 2.15Gy/ FX, a total of 60.2Gy/28FX; Radiation therapy alone or in combination with chemotherapy. Adverse reactions, 1 -, 3 - year survival and recurrence rates were observed. Results: there were 61 cases of locally advanced esophageal cancer, 18 cases of radiotherapy alone, 25 cases of concurrent chemoradiation and 18 cases of continuous chemoradiation. 54 cases (88.2%) successfully completed radiotherapy, 2 cases were treated with esophageal perforation interruption, and 5 cases were treated with side reaction interruption for more than 2 weeks. The most common adverse reactions were the reduction of neutrophil and platelet, among which the incidence rate of patients with grade 3 or greater neutrophil deficit reduction was 18.0%, 4.9% for those with grade 3 or greater thrombocytopenia, 3.2% for those with grade 3 hemoglobin adverse reactions, and returned to normal after symptomatic treatment, and 8.2% for those with grade 3 esophagitis. The 1 - and 3-year recurrence rates were 12% and 24% and 1 - and 3-year survival rates were 82% and 42%. Conclusion: Simultaneous integrated boost-intensity modulated radiotherapy(SIB-IMRT) for locally advanced esophageal cancer is safe, effective and worthy of further study.
Key words: locally advanced esophageal cancer; radiotherapy; simultaneous integrated boost- intensity modulated radiotherapy
食管癌在中国是高发肿瘤，2014年中国肿瘤登记[1]显示中国食道癌发病率排在第5位，死亡排在第4位。放疗、放化疗和放化同步治疗是治疗局部晚期不可手术的食管癌常用的方法，但疗效仍然较差，5年生存率仅20-50%。同步加量调强放疗（SIB-IMRT）具有剂量梯度优势，针对性的给予肿瘤根治性剂量照射而周围预防照射区域给予相对低剂量照射，与常规放疗相比对正常组织损伤显著降低[2]。本研究回顾性分析了本院自2010年9月-2016年8月对61例局部晚期食道癌患者采用同期加量调强放疗技术治疗的疗效和副反应，现分析如下：
材料和方法
1 一般资料 本研究是回顾性收集江苏省如皋人民医院放疗科2010年9月-2016年8月收治的同期加量调强放疗的局部晚期食管癌患者。筛选标准是：1.年龄42-75岁；2. 卡氏评分（KPS）≥70，3.初治局部晚期食管癌（UICC 6th 临床分期为IIa－IVa期）；4.放疗采用的是同期加量调强放疗技术，具体方法是：PTV-C:1.8Gy/FX,共50.4Gy/28FX，PTV-G: 2.15Gy/fx, 共60.2Gy/28FX；5. 单纯放疗或放疗联合化疗（序贯或调强放化疗）；6. 治疗前没有食管穿孔或放置食管支架。所有病例的临床特征见表1.
表1.所有病例的临床特征（n＝61）
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项目 |
病例数 61 |
％ |
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中位年龄（岁） |
61（范围：42-75） |
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性别 |
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男 |
45 |
73.8 |
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女 |
16 |
26.2 |
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食管病灶中位长度（cm） |
5（范围：2-12） |
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部位 |
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颈段 |
7 |
11.5 |
|
上胸段 |
15 |
24.6 |
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中胸段 |
29 |
47.5 |
|
下胸段 |
10 |
16.4 |
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分期（6th UICC） |
|
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|
II |
15 |
24.6 |
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III |
35 |
57.4 |
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IV★ |
11 |
18.0 |
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化疗 |
|
|
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无化疗 |
18 |
29.5 |
|
同期化疗 |
25 |
41.0 |
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续贯化疗 |
18 |
29.5 |
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化疗方案 |
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DDP＋5FU |
7 |
11.4 |
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紫杉醇＋顺铂 |
29 |
47.5 |
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S1 |
6 |
9.8 |
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DDP＋VP16 |
1 |
1.6 |
★ 11例IV期中，IVa期有8例，IVb期5例。5例IVb期均为中下段食管癌锁骨上淋巴结转移患者。
2、放射治疗技术 采用同期加量适形调强放射治疗技术（simultaneous integrated boost- intensity-modulated radiotherapy，SIB-IMRT）。所有放射治疗计划采用6MV-X线照射。放疗设计使用塑形面罩或真空垫固定，CT定位，大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）定义包括所有通过胃镜、食道钡餐片、CT等发现的食管肿瘤和转移淋巴结。转移淋巴结定义为CT上淋巴结的短径≥1cm（食管气管沟淋巴结短径≥5mm）或穿刺证实为转移者。GTV的计划靶体积（planning tumor volume，PTV-g）是GTV外放0.8cm， 临床靶体积（clinical tumor volume，CTV）定义为GTV+食管病灶上下外放3cm，四周外放0.5cm。CTV的计划靶区（PTV-c）是CTV外放0.8cm。剂量：PTV-c：1.8Gy／fx， 共50.4Gy／28fx， PTV-g同期加量: 2.15Gy/fx,共60.2Gy/28fx。具体见图1。
计划最优要求：(1)95%的处方剂量线覆盖99%的PTV；(2)处方剂量线覆盖95%的PTV；(3)最大剂量不能超过处方剂量的110%，且要求PTV内体积<1cm3。正常器官组织限量：脊髓最大剂量≤45Gy；肺V20(接受剂量≥20Gy的体积占所有肺的比例)≤30%和平均肺剂量≤16Gy；心脏平均剂量≤35Gy；小肠最高剂量≤50Gy。
图1：1例中胸段食管癌患者的靶区勾画和剂量体积图（DVH）。
随访：所有患者治疗结束后的第一年每3个月门诊复诊一次，第2年每6个月一次，后每年一次直到3年。复查包括体格检查，胸部增强CT，食道钡餐片，腹部B超。记录患者的复发、转移部位，晚期不良反应和死亡时间、原因。不良反应的记录根据美国癌症协会的不良反应专业评价标准（CTCAE v3.0）评价放化疗的急性毒性反应。
统计学分析：用SPSS17软件统计，生存率、局部复发率采用Kaplan-Meier法计算，采用Longrank法检验。生存时间是患者开始放疗或化疗的日期到任何原因的死亡日期，局部复发时间是患者开始放疗或化疗的日期到局部或区域淋巴结（食管原发灶和AJCC 6th分期系统中定义的局域淋巴结）复发日期。
结果
从2010年9月-2016年8月在江苏如皋人民医院符合条件的病例有61例，其中鳞癌58例，小细胞癌1例，腺癌2例。中位年龄61岁，食管病灶中位长度5cm（2-12cm），II期 15例，III期 35例，IVa期11例。颈段 7例，上胸段15例，中胸段29例，下胸段10例。单纯放疗18例，同期放化疗25例，续贯放化疗18例。59／61例（96.7%）按照方案顺利完成所有28次放疗，但其中5例（8.2%）因副反应中断放疗2周以上（其中1例因为同期放化疗出现4度粒缺导致放疗中断，1例因为感染发热导致放疗中断），另外54例（88.5％）放疗没有中断或中断时间小于2周。2例因食管穿孔终止治疗(1例单纯放疗患者，在放疗10.75Gy/5Fx时出现食管气管漏；1例化疗2程后，放疗17.2Gy/8Fx时出现食管纵隔漏)，最常见的不良反应为中性粒细胞,其次是血小板的降低，其中≥3级中性粒缺细胞减少者发生率为18.0%，≥3级血小板不良反应发生率为4.9%，≥3级血红蛋白不良反应发生率为3.2%，且对症治疗后均恢复正常,≥3级食管炎反应为8.2%（表2）。
表2. 61患者的放化疗急性副反应（CTCAE v3.0）
|
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任何分级 |
3-4级 |
5级 |
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白细胞下降 |
43例（70.5%） |
16例（26.2%） |
0 |
|
中性粒细胞下降 |
37例（60.7%） |
11例（18.0%） |
0 |
|
血小板下降 |
20例(32.8%) |
3例（4.9%） |
0 |
|
血红蛋白下降 |
44例(72.1%) |
2例 (3.2%) |
0 |
|
谷丙转氨酶升高 |
9例（14.8%） |
0例（0.0%） |
0 |
|
总胆红素升高 |
7例（11.5%） |
0例（0.0%） |
0 |
|
肌酐升高 |
2例（3.2%） |
0例（0.0%） |
0 |
|
乏力 |
52例（85.2%） |
2例（3.2%） |
0 |
|
恶心 |
33例（54.1%） |
0例（0.0%） |
0 |
|
呕吐 |
17例（27.9%） |
3例（4.9%） |
0 |
|
食欲降低 |
35例（57.4%） |
3例（4.9%） |
0 |
|
腹泻 |
4例（6.6%） |
0例（0.0%） |
0 |
|
便秘 |
26例（42.6%） |
7例（11.5%） |
0 |
|
肌肉关节痛 |
17例（27.9%） |
0例（0.0%） |
0 |
|
脱发 |
36例（59.0%） |
不适用 |
0 |
|
呃逆 |
18例（29.5%） |
0例（0.0%） |
0 |
|
声音嘶哑 |
27例（44.2%） |
0例（0.0%） |
0 |
|
外周神经损害 |
19例（31.1%） |
0例（0.0%） |
0 |
|
放射性食管炎 |
49例（80.3%） |
5例（8.2%） |
0 |
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放射性肺炎 |
16例（26.2%） |
1例（1.6%） |
0 |
|
放射性皮肤损伤 |
34例（55.7%） |
3例（4.9%） |
0 |
注：2例食管穿孔的患者，考虑可能时食管病灶本身所致，没有归在食管损伤中。
中位随访时间为29.1月。截止分析时，有24例患者生存，有37例患者死亡。1、2和3年的生存期分别为71%和41%和36%。中位生存期为20.8月(95% CI 16.4-25.2),见图2。1、2和3年局部复发率分别12%、22%和24%，见图3.
截止分析为止，总共有47例患者治疗失败，主要治疗失败原因分别为局部复发16例（26.2%），远处转移26例（42.6%），同时局部复发和远处转移3例（4.9%），2例因食管穿孔死亡（3.3%）。
图2. 61例患者的总生存率。1、2和3年的生存期分别为71%和41%和36% 。
图3. 61例患者的局部复发率。1、2和3年复发率12%、22%和24%。
讨论
对于不可手术切除治疗的局部晚期食道癌患者，临床上常用放疗、序贯放化疗和同步放化治疗，但其局部控制率和生存率仍较差。食道癌放疗后预后不良通常与局部失败有关[3、4、5]。Welsh[5]的研究显示：90%的局部控制失败发生在GTV内，这一发现提示如果IMRT给肿瘤区（GTV)内提高剂量，而同时周围亚临床区（CTV)提供低剂量，可能提高治疗效果，降低局部复发率，即SIB-IMRT, SIB-IMRT技术使肿瘤加量和预防照射在同一个计划中实施完成，较常规IMRT技术可提高肿瘤靶区分次剂量而减少照射次数、缩短总治疗时间、提高相应生物学效应从而更好地减少肿瘤后期加速再增值的影响[6]。这种治疗方法在其他部位（尤其是头颈部肿瘤）被广泛应用[7、8、9]。但目前国内外有关食管癌 SIB-IMRT 临床疗效的研究比较少，且多为小样本、随访时间较短的研究。Fu等[10]报道上段食管癌SIB-IMRT技术可使原发肿瘤获得比常规分割高的等效剂量，且剂量分布理想。裘国勤等[11]对28例颈、胸上中段食管鳞癌接受SIB-IMRT的患者进行了分析，结果示食管癌SIB—IMRT联合化疗可耐受，且降低了区域淋巴结复发。
本研究回顾性收集江苏省如皋人民医院放疗科2010年9月-2016年8月收治的同期加量调强放疗的局部晚期食管癌患者，按筛选标准共筛选出61例患者，对其生存率、复发率和副反应进行了回顾性分析。研究结果：1、3年的生存率分别是71%、36%。与YU等[12]报道了SIB—IMRT在45例食管癌中应用的Ⅱ期临床试验结果，1、3年生存率分别为75．6％、42．2％相似。且比谭立君[13]等报道的适形调强放疗的1、3年的生存率是65.3%、34.0%略高。且整个研究中未出现明显的4级或5级毒性反应，最常见的副反应是放射性食管炎和骨髓抑制，所有病例经对症处理后均恢复正常。
本研究1、2和3年局部复发率分别12%、22%和24%，47例治疗失败的患者，主要治疗失败原因为远处转移26例（42.6%），局部复发16例（26.2%），其中61例患者18例未化疗、28例同步放化疗、18例序贯放化疗，提示SIB-IMRT在食道癌局部肿瘤的控制上疗效可见。
本研究也存在一定的局限性，如样本量较少、随访时间不足，未能把单纯SIB-IMRT和SIB-IMRT同期或序贯放化疗患者分层分析，后期研究还需要扩大样本量，对治疗失败患者治疗方法进一步分层分析，并观察远期疗效。
综上：局部晚期食道癌同期加量调强放疗技术（SIB-IMRT）是安全和可行的，疗效也令人鼓舞，值得进一步扩大样本量继续研究。
参考文献
1 Chen W，Zheng R,et al.Annual repot on status of cancer in China .China J Cancer Res,2014,26:48-58。
2 Detterbeck FC,Boffa DJ,Tanoue LT.The new lung cancer staging system[J].Chest,2009,136(1):260-271.
3 Cooper JS, Guo MD, Herskovic A et al (1999) Chemoradiotherapy of locally advanced esopha- geal cancer: long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). JAMA 281:1623– 1627
4 Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ et al (2002) INT 0123 (radiation therapy oncology group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard- dose radiation therapy. J Clin Oncol 20:1167–1174
5 Welsh J, Settle SH, Amini A et al (2012) Failure pat- terns in patients with esophageal cancer treated with definitive chemoradiation. Cancer 118:2632– 2640
6 Wanet M,Sterpin E,Janssens G,et al.Validation of the mid-position strategy for lung tumors in helical TomoTherapy[J]. Radiother Oncol,2014,110(3):529-537.
7 Alongi F, Fogliata A, Navarria P et al (2012) Moder- ate hypofractionation and simultaneous integrat- ed boost with volumetric modulated arc therapy (RapidArc) for prostate cancer. Strahlenther Onkol 188:990–996
8 Peponi E, Glanzmann C, Kunz G et al (2010) Simul- taneous integrated boost intensity-modulated ra- diotherapy in nasopharyngeal cancer. Strahlenther Onkol 186:135–142
9 Kim K, Wu HG, Kim HJ et al (2009) Intensity-mod- ulated radiation therapy with simultaneous inte- grated boost technique following neoadjuvant chemotherapy for locoregionally advanced na- sopharyngeal carcinoma. Head Neck-J Sci Spec 31:1121–112
10 Fu WH，Wang LH，Zhou ZM，et a1．Comparison of eonformal and
intensity-modulated techniques for simultaneous integrated boost
radiotherapy of upper esophageal carcinoma[J]．World J
Gastroenterol，2004，10(8)：1098-1102．DOI：10．3748／wig．v10.i8.1098
11裘国勤，杜向慧，郑远达，等．28例颈、胸上中段食管鳞癌同期
加量调强放疗的近期疗效及不良反应[J]．肿瘤学杂志，2010，16(1)：30—34
12 Yu ww，Zhu ZF，Fu XL，et a1．Simultaneous integrated boost
intensity-modulated radiotherapy in esophageal carcinoma：early
results of a phase II study[J]．Strahlenther Onkol，2014，190
(1 1)：979-986．DOI：10．1007Is00066-014-0636一Y
13 谭立君，刘晓，肖泽芬，等592例食管癌3 DRT的预后分析.中华放射肿瘤学杂志，2015,24（1）：10-15.
