随机临床试验比较伴同疗法和含铋剂四联疗法对根除幽门螺杆菌的疗效差异

王善娟¹ 张丽航¹ 刘艳丽¹ 谢津璧¹ 王一飞¹ 余小燕¹ 陆敏²

1.上海市健康医学院附属嘉定区中心医院 消化内科 上海市 嘉定区 201800；2.上海嘉定区南翔医院消化内科， 

摘要 目的:研究伴同疗法和含铋剂四联10天疗法对根除幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）感染的有效性和安全性。方法: 随机选取2016年5月至2017年5月在嘉定区中心医院消化内科门诊就诊、行13-C呼气试验检测阳性的患者859例,根据不同治疗方案分为两组,其中 A组（伴同疗法组）：兰索拉唑 30 mg bid+克拉霉素片 500 mg bid+阿莫西林胶囊 1000 mg bid +甲硝唑片 400 mg bid×10 d；B组（含铋剂四联治疗组）：兰索拉唑 30 mg bid+克拉霉素片 500 mg bid+阿莫西林胶囊 1000mg bid+枸橼酸铋钾胶囊 220 mg bid×10d。治疗结束后4周后复查13-C呼气试验。比较两组患者的根除率及不良反应率。结果: 本研究共纳入患者859例，按符合方案(Per-protocol,PP)分析，A组H.pylori根除率A组为96.09%，B组为91.51%；按意向性(Intention to treat, ITT)分析，A组为93.12%，B组为88.78%，不良反应发生率伴同疗法组为8.25%，含铋剂四联治疗组9.41%，症状缓解率伴同疗法组为93.20%、含铋剂四联组为87.13%。A组与B组的H.pylori根除率, 经PP分析及ITT分析差异均无统计学意义；两组不良反应发生率及症状缓解率差异均无统计学意义(P<0.05)。结论: 伴同疗法和含铋剂四联疗法在根除Hp感染的作用无显著差异。 

【关键词】  幽门螺杆菌；伴同疗法；含铋剂四联疗法

A randomized clinical trial comparing bismuth containing quadruple therapy and concomitant therapy for the treatment of Helicobacter pylori infection

LU Min¹,WANG Shanjuan² ,ZHANG Linhang² , LIUYli² , XIEJinbi² , WANGYifei² , YUXiaoyan² 

1. Department of Gastroentryology ,Jiading District Nanxiang Central Hospital of Shanghai, Shanghai 201800,China 2.Department of Gastroentryology ,Jiading District Central Hospital of  Shanghai, Shanghai  

【Abstract】Objective To study the efficacy and safety of the combined therapy versus bismuth-containing quadruple in a 10-day therapy for the eradication of helicobacter pylori(H.pylori) infection. Methods The 859 digestive internal medicine clinic patients with line ¹³ C breath test positive were selected from Jiading Central Hospital during May 2016 to May 2017.The patients were randomly divided into two 10 day treatment groups: Lansoprazole 30 mg bid+ Clarithromycin 500 mg bid + Amoxicillin capsules 1000 mg bid+ Metronidazole tablets 400 mg bid for group A; Lansoprazole 30 mg bid + Clarithromycin 500 mg bid+ Amoxicillin capsules 1000 mg bid + 220 mg of Bismuth potassium citrate capsules for group B. The ¹³ C breath test was conducted after the four weeks of eradication therapy. The rate of eradication and adverse reactions were compared between the two groups. Results Of the 859 patients enrolled in this study, the eradication rate of H.pylori was 96.09% of group A and 91.51% of group B according to the per-protocol (PP) analysis. Besides, in the ITT (intention to treat) analysis, the eradication rate of group A was 93.12% while that of group B was 88.78%.As to the incidence of adverse reactions, group A was 8.31% versus 9.20% of group B. Finally, the symptom remission rate of group A and group B was 94.49% and 92.45%, respectively. However, there was no significant difference between the H.pylori eradication rate as well as the incidence of adverse reactions and the remission rate of the two groups (P<0.05). Conclusion There is no significant difference between the combination therapy and bismuth-containing quadruple therapy in the efficacy and safety for the eradication of H. pylori infection.

【Keywords】 Helicobacter pylori；concomitant therapy；bismuth-containing quadruple therapy　

基金项目：上海市嘉定区医学重点专科建设资助(ZK2017ZD01)

第一作者简介：王善娟，主任医师，研究方向:消化系统疾病的临床诊疗 Email：18930862558@163．com

通信作者：陆敏 副主任医师，研究方向：胃肠疾病的临床及基础 Email：lumin0616@163．com

随着抗生素的大量使用和耐药菌的产生,传统三联治疗方案对幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H.pylori)根除率在不断下降^[1]。含铋剂四联疗法和伴同疗法在幽门螺杆菌高耐药率背景下,以其较高的根除率及安全性再次受到重视^[2]。美国胃肠病学学院（ACG）临床指南、Maastricht V共识报告、2016多伦多共识及京东共识，均推荐伴同疗法作为一线根除方案,我国第五次幽门螺杆菌感染处理共识铋剂四联疗法为推荐的一线根除方案，我国尚缺乏伴同疗法的相关临床研究和应用经验，且两者随机对照研究目前国内尚少开展, 本研究旨在观察对比伴同疗法与含铋剂四联疗法根除H. pylori的疗效、安全性及症状缓解率, 为进一步的应用提供临床实验数据支持及对其进行更加深入的研究分析。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象：随机选取2016年5月至2017年5月在嘉定区中心医院消化内科门诊就诊且首次¹³C呼气试验检测阳性的患者859例。

1.2 排除标准： 近1个月内曾服用质子泵抑制剂、抗生素及铋剂者; 恶性肿瘤病史; 合并严重心肝肺肾等脏器疾病者; 妊娠或哺乳期妇女;对本研究药物过敏者。 

1.3 治疗方案：859例患者按照入组的单双数排列随机分为2组，根据不同治疗方案分为两组,其中A组（伴同疗法组）：兰索拉唑 30 mg bid+克拉霉素片 500 mg bid+阿莫西林胶囊 1000 mg bid +甲硝唑片 400 mg bid×10d；B组（含铋剂四联治疗组）：兰索拉唑 30 mg bid+克拉霉素片 500 mg bid+阿莫西林胶囊 1000mg bid+枸橼酸铋钾胶囊 220 mg bid×10d。

1.4 观察指标 所有患者于治疗结束后四周复测¹³C呼气试验以确定幽门螺杆菌有无根除。观察腹痛、腹胀、恶心、反酸、嗳气、口苦、食欲等症状是否缓解。观察不良反应包括腹泻、腹痛、恶心和呕吐。

1.5 统计方法 应用SPSS17.0与excel软件进行统计学分析。定性数据采用卡方检验进行处理,P<0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 一般情况  本研究共入选患者859例, 26例未完成，其中包括15例未复查，3例因不适及1例因出皮疹，未能按规定服药，7例失访。实际完成患者共833例，其中男性425例, 女性408例, 平均年龄43.21岁±14.17岁。两组患者的年龄、性别均无统计学差异(表1)。

表1 患者一般资料

2.2 幽门螺杆菌根除率及不良反应发生率  伴同治疗组幽门螺杆菌根除率为96.09%，四联治疗组为91.51%。常见的不良事件是腹泻、腹痛、恶心和呕吐。不良反应发生率伴同治疗组为8.31%，四联治疗组为9.20%，组间比较差异无统计学意义(表2)。

表2 组间根除率及不良反应发生率比较

2.3 症状改善有效率比较  症状缓解率伴随治疗组为93.20%、四联治疗组87.13%，两组症状缓解率均高于90%, 且各组间差异无统计学意义(表3)。

表3 症状缓解率的比较

2.4 H. pylori根除率的比较 对根除率进行符合方案(per-protocol, PP)分析和意向性(intention totreat, ITT)分析发现伴同疗法组虽高于四联疗法组，但两组间无统计学差异（P<0.05）。

表4 H. pylori根除率的比较(%)

3 讨论

我国H.pylori感染率较高，人群感染率甚至大于50%，H.pylori感染是一种慢性感染，与胃癌发生发展密切相关，从慢性胃炎-肠上皮化生-异型增生-胃癌这一演变过程中，H.pylori感染起着先导作用^[3]。1994年国际癌症研究机构已将H.pylori列为I类致癌因子。在Maastricht V共识中也强调H.pylori感染是胃癌发生的最持续的致病因素。我国属于胃癌高发地区，每年新发和死亡病例占全球近一半。2017年中国肿瘤登记年报资料显示，胃癌无论发病率还是死亡率均居于我国恶性肿瘤的前列。因此根除H.pylori对胃癌的预防非常关键。

对于根除幽门螺杆菌的治疗方案，国内外都推出了许多经验性治疗的共识及指南，供临床医生选择。我国于2017年最新共识推荐含铋剂的四联疗法作为一线方案，得到国际共识。国外许多共识推荐的一线方案，伴同疗法，即由PPI＋甲硝唑＋阿莫西林＋克拉霉素组成的四联治疗，Maastricht-5共识认为，当克拉霉素和甲硝唑双重耐药率>15％时，伴同疗法也难以获得高根除率，不予推荐^[4]。我国报道的 H.pylori对克拉霉素及甲硝唑的耐药已经超过25%^[5-7]，因此，我国共识并不推荐该方案作为抗H.pylori的经验治疗^[8]。但我国不同地区克拉霉素和甲硝唑双重耐药率差异比较大，对经济卫生水平及抗生素使用管控较好的地区，是否双重耐药率相对较低。目前还缺乏抗生素耐药方面的信息。查阅国内外文献，我国有关伴同疗法根除率研究较少，与铋剂四联疗法对照研究，尤其在国内地区更是缺乏大规模、多中心、临床随机对照研究。

本研究通过大样本病例研究显示，在上海嘉定地区铋剂四联疗法的根除率与伴同疗法比较差异无统计学意义，且两者的不良反应也无显著性差异，两者均可有效缓解患者症状，不良反应小。本研究中伴同治疗组H.pylori根除率为96.09%, 四联治疗组为91.51%，与前人报道结果类似^[9-11]。同时我们对伴同治疗失败的5位患者，给予含铋剂的阿莫西林+甲硝唑（0.4 tid）四联补救治疗，其中3人获得根治。后续的研究中可以进一步剖析年龄、性别、疾病类型、吸烟、酗酒等因素对两种治疗方案疗效的影响及含优化剂量的甲硝唑铋剂四联疗法在伴同疗法失败补救疗效有待进一步研究。

总之, 我国H.pylori感染率高，耐药性强，但不同地区H.pylori对抗生素的耐药情况也存在差异，因此治疗不同地区人群感染H.pylori时，可根据当地抗生素耐药及用药经验选择最佳的治疗方案有效根除。关于伴同疗法，目前我国研究数据偏旧，样本量小，缺乏抗生素耐药方面的信息，因此降低了临床研究结论的可靠性^[12]。我们在上海嘉定地区在H.pylori感染根除中，伴同疗法和含铋剂四联疗法10天方案根除率高、症状缓解率高且不良反应少,值得其他地区临床工作者进一步重视和开展更详尽的研究。

参考文献

1 Graham DY, Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut 2010; 59: 1143-1153.

2 Georgopoulos SD, Papastergiou V, KaratapanisS. Helicobacter pylori Eradication Therapies in the Era of Increasing Antibiotic Resistance: A Paradigm Shift to Improved Efficacy. Gastroenterol Res Pract 2012; 2012(2): 757926.

3 谢川，吕农华等。中国幽门螺杆菌感染现状与根除治疗的利弊。中华内科症状杂志 2017：5：327-329。

4 lfertheiner P，Megraud F，O’Morain CA，et a1.Management of Helieobacter

Pylori infection—the Maastricht V／Florence Consensus Report[J].Gut，2017，66(1)：6-30．DOI：10．1136／gutjnl一2016．312288．

5 zhou L，zhang J，chen M，et a1． Acomparative study of sequential therapy and standard triple therapy for Helicobacter pylori irlfection：a randomized multicenter trial[J]．Am J Gastmenterol，2014，109(4)：535—541． DOI： lO．1038／ajg

2014．26．

6 zhou I，zhang J，song z，et a1.Tailored versus triple plus bismuth or concomitant  therapy as initial Helicobacte。pyloritreatment：a randomized trial‘J]．Helicobacter，2016，21(2)：9l-99．DOI：10．1 11 l／hel．12242．

7 song z，zhou L，zhang J，et a1．Hybrid therapy as first—line regimen for Helicobacter pylori eradi(’ation in populations with high antibiotic resistan(·e rates

J j．Helicobacter，2016，2l(5)：382—388．DOI：lO．1l ll／hel_12294．

8 刘文忠，谢勇，陆红等。第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告。中华内科杂志2017；7：532-545

9 Georgopoulos S, Papastergiou V, XirouchakisE et al., Evaluation of a four-drug, three-antibiotic, nonbismuthcontaining"concomitant" therapy as firstline Helicobacter pylori eradication regimen in Greece. Helicobacter 2012; 17: 49-53

10 Molina-Infante J, Pazos-Pacheco C, Vinagre-Rodriguez G, et al., Nonbismuth quadruple (concomitant) therapy:empirical and tailored efficacy versus standardtriple therapy for clarithromycin-susceptible Helicobacter pylori and versus sequential therapy for clarithromycin-resistant strains. Helicobacter 2012; 17: 269-276

11 Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al., Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium,metronidazole,and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: 905-913

12 梁辰飞，宋志强，周丽雅。伴同疗法根除幽门螺杆菌感染的相关研究现状。临床消化病杂志 2014；4：119-121