精准外科理念在早期非小细胞肺癌外科治疗中的应用

杏福宝 张雷 李小军 唐震 宋超

【摘要】目前非小细胞肺癌的治疗包括手术治疗、化学治疗、放射治疗、靶向药物治疗、免疫治疗等方式。早期非小细胞肺癌采用以手术为主的综合治疗。近几年来，国内外对精准医学的关注与研究越来越多，肺癌的外科治疗同样需要精准医学的理念。在精准医学时代，对所有肺癌患者的信息进行个体化处理，包括临床症状、体征及影像学表现等宏观信息，基因组、蛋白组、代谢组等微观信息。规范外科手术操作、优化手术流程、整合信息数据，将围手术期的各项工作精准化，包括术前诊断、手术方案、手术操作、术后肿瘤分期等进行精准化，从而实现外科治疗的所有过程个体化、精准化。精准外科理念在早期非小细胞肺癌外科治疗中的应用，主要通过对肺癌进行精准定位、分析并对预后进行评估；通过最佳的手术径路，最小的侵袭干扰，精准切除肺癌；最大限度地保护肺功能，尽快加速患者康复，提高患者的生存时间及生活质量。

【关键词】 精准外科 非小细胞肺癌 外科治疗

Precision surgery applications in surgical treatment for non-small cell lung cancer in early stage

Department of Thoracic Surgery,The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,

[Abstract]At present, treatments for non-small cell lung cancer consist of surgery, chemotherapy, radiation therapy, targeted drug therapy, immunotherapy, etc. Non-small cell lung cancer adopted the combined treatment based on surgical operation in early stage. In recent years,precise medicine is getting more and more concern at home and abroad,and the surgical treatment for lung cancer also need the concept of precision medicine. In the era of precision medicine, the information of all patients with lung cancer is individualized, including the macro information of clinical symptoms, signs and imaging findings, as well as micro information of genome group, protein group and metabolic group. Specification for surgical operation, optimization in operation process as well as the integration of information data, will centre on the precision of all works in the  operation period, including preoperative diagnosis, surgery, surgical procedures, postoperative tumor stage and so on, thus it can achieve the individualization and precision in the process of surgical treatment. The application of precise surgery in surgical treatment for non-small cell lung cancer in early stage mainly by precise positioning ,analysis as well as evaluating prognosis of lung cancer;and mainly through the best surgical approach, and minimal invasive interference, to extract the lung cancer precisely; so that it can protect the lung function to the utmost, accelerate the rehabilitation of patients as sonn as possible, and improve the survival time and the quality of life for patients.

[Key words] Precision surgery, non-small cell lung cancer, surgical treatment

    精准医学是应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类及诊断，制定具有个性化的疾病预防和治疗方案。近几年来，国内外对精准医学的关注与研究越来越多。美国总统奥巴马在2015年1月宣布实施精准医学计划。在国内，2015年2月习近平总书记批示科技部和国家卫生计生委成立中国精准医疗战略专家组，随后共由19位专家组成的国家精准医疗战略专家委员会成立。2015年3月，科技部召开了首次精准医疗战略专家会议，决定在2030年将在精准医疗领域投入600亿元，目的是推动精准医学的发展。2009年我国著名肝胆外科董家鸿教授等提出精准肝切除的新理念^[1]，随后在2015提出了精准外科的概念，精准外科的理论及技术体系涵盖胸外科、肝胆外科、乳腺外科、神经外科等相关临床外科领域^[2]。肺癌目前在中国是发病率和死亡率均位居第一的恶性肿瘤，根据中国癌症中心2016年最新报道，在分析了国内2009-2011年72个始终可用的登记中心数据，对2015年新发病例及死亡数进行估计，预计肺癌的总发病率为733300人，总死亡率为610200人^[3-4]。其病理类型在2015年WHO的最新分类中仍将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类^[5]，其中非小细胞肺癌的发病率在肺癌总发病率中约占85%，早期非小细胞肺癌的治疗以外科手术为主的综合治疗，提高患者的生存率及生活质量具有重要的临床意义。而国家重点研发计划“精准医学研究”重点专项课题，由国家卫生计生委医药卫生科技发展研究中心2016年9月审批第一批共计56个项目的立项，其中关于肺癌的精准治疗项目共2项，分别为“肺癌精准化防诊治模式和规范化临床应用方案研究”和“肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究”。由此可以看出，精准外科的理念将会引领早期非小细胞肺癌外科治疗的发展，具有划时代的重要意义。

一、精准外科的概念

精准外科涵盖整个疾病的外科治疗过程，包括术前的病情评估、临床治疗方案及手术方式；手术过程及围术期管理；以手术为中心的外科治疗全过程。与高精度的手术技术、理想化的手术方案及先进的诊疗等单纯的外科技术优化具有不同的概念^[2]。对于精准外科在肺癌中的内涵主要表现在：应用现代科学技术，对肺癌进行精准定位、分析并对预后进行评估；通过最佳的手术径路，最小的侵袭干扰，精准切除肺癌；最大限度地保护肺功能，尽快加速患者康复；利用生物信息学大数据构建预测平台(症状、体征、实验室指标、基因检测、蛋白组学及信号传导学等)，对具有相同病因及发病机制的患者，提供精准的评估、治疗及预防，提高患者的生存时间及生活质量。在早期非小细胞肺癌的精准外科治疗中，需要做到严于术前，精于术中，勤于术后，才能达到全程精准。

二、术前的精准诊断、评估、制定手术方案、定位

1.术前通过无创或微创技术进行精准诊断：随着科技的迅猛发展，除了传统的影像学及病理学诊断，可有更多的检查方式进行术前精准诊断。目前可应用于肺癌的诊断技术有痰液检测指标、外周血分子标志物、超细纤维支气管镜、支气管内超声、荧光支气管镜、共聚焦激光显微内镜、电磁导航支气管镜、三维重建高分辨率CT、PET-CT、计算机辅助诊断系统以及CT引导下穿刺等无创或微创技术，尽量做到对肺癌的术前精准诊断。

2．术前对手术风险及并发症的精准评估：对手术风险及并发症的评估主要根据术前患者的相关风险因素进行综合评估，如年龄、心肺功能、肝肾功能，有无基础疾病等；也可根据术前评估模型，进行精准的个体化围术期风险及并发症率评估，能够明确风险信息，指导临床治疗方案的制定。目前大型评估模型主要包括：VA NSQIP模型、Thoracoscore模型等^[6-7]。

3.术前制订精准手术方案：肺叶切除一直都是非小细胞肺癌的标准手术方案，但对于早期肺癌，增加了肺功能的损失，精准的制定手术范围，在保证治疗效果的同时，则能提高患者的生活质量。（1）对于小结节肺癌切除范围的术前精准制订：对于术前预计为原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)或直径<2cm以磨玻璃(ground-glass opacity,GGO)为主的临床Ia期肺癌，可行肺段切除为主的亚肺叶切除方式，对于处于周边的纯GGO，如能保证切缘距肿瘤>2cm，可选择行楔形切除术；对于混合型的GGO，一般不行楔形切除；对于位置较深的治疗，如果仍局限于于一个肺段内，可行肺段切除；如肿瘤位于两个或多个肺段，可行联合肺段切除或者肺叶切除术^[8-9]。（2）术前对淋巴结的清扫范围进行精准制定：近年来对早期非小细胞肺癌淋巴结转移规律研究的深入，对不同部位淋巴结转移规律具有一定的共识。对于AIS、MIA患者不需行淋巴结清扫，临床Ia期的纯GGO患者淋巴结转移发生率低^[10]，进行系统性淋巴结清扫将增加发生并发症的几率，可选择性淋巴结清扫或者淋巴结采样，而不系统性进行淋巴结清扫。近年来有研究证实将选择性淋巴结清扫和系统性淋巴结清扫对比,纵隔淋巴结的阳性检出率相近,外科治疗后远期生存率不低于系统性淋巴结清扫,手术时间、术中出血量、住院时间、术后恢复等具有明显优势^[11-12]。

4.术前精准的定位：早期非小细胞肺癌的病灶直径较小，而大部分患者采用胸腔镜的手术方式，手指触及肿瘤的困难较大，对术中病灶的定位造成了一定困难，所以术前的精确定位尤为重要。对于病灶直径越小（<1cm）、实性成分越低（<50%）、与肺表面距离越远（>5 mm），术中的准确定位越困难。精准的术前定位具有定位精准、操作简单、创伤小、不易移位的特点，可降低中转开胸的发生率，明显缩短胸腔镜手术时间，减少手术并发症的发生。目前研究报道用于术前定位的技术，包括染料定位（如美兰等）、硬化剂定位（如OB胶等）、CT引导下弹簧圈定位及Hook-wire等^[13-16]。然而这些术前定位具有一定的局限性，如染料定位容易造成燃料的扩散，影响了手术切除范围的精准性；硬化剂定位对术后病理诊断的精确性造成一定的难度；弹簧圈及Hook-wire定位具有造成气胸的可能性；国内王群教授等根据CT影像中病灶与周围解剖标志的关系进行定位的方法具有无创的优点，但由于医生自身技术的限制，存在推广受限的缺点。

5．术前影像三维重建及3D打印技术：由于胸腔镜在早期肺癌中的应用，触 觉反馈的减少、肺血管的变异等原因大大增加了对血管起源及走形的不确定性。特别是肺段切除时处理肺血管是手术的关键。术前明确肺血管的起源及走形对于手术过程非常重要。术前通过影像三维重建,可制定精准的手术方案。选择最佳 手术径路、缩短手术时间、减小手术损伤、避免损伤血管等临近组织、提高病灶定位精度^[17]。3D打印技术是近年来发展迅猛的新技术，现已应用于医学中，在早期非小细胞肺癌治疗中，通过术前3D打印，明确病灶与邻近支气管、肺血管等关系，精准显示病变范围，实现精准化、个性化手术^[18]。

三、术中的精准外科操作

精准的切除范围是早期非小细胞肺癌在精准外科理念治疗中的重要部分。对于早期肺癌，精准的制定手术范围，在保证治疗效果的同时，能提高患者的生活质量。研究发现在早期非小细胞肺癌的外科治疗中楔行切除、肺段切除、解剖性部分肺叶切除等亚肺叶切除术，可获得与肺叶切除术的同样治疗效果^[19,20]。根据肿瘤的大小、影像学表现、术中快速冰冻病理^[21]等作为指标，根据精准外科理念，进行精准的确定肿瘤切除范围及淋巴结清扫范围。

1.手术切口的选择及胸腔镜等设备的应用：根据肿瘤的大小及位置选择切口大小、多少、位置等，尽量做到切口的精准、微创，以利于患者的恢复及疼痛的减轻，有研究证明微创切口相比较传统的切口具有生存优势及减少并发症的发生^[22]。随着针孔胸腔镜、3D胸腔镜、达芬奇机器人、自然孔道内镜技术、超声刀、新型能量平台的使用以及微创手术器械的进一步优化，将微创精准化的肺癌外科治疗成为可能；

    2.精准外科肿瘤切除：精准外科肿瘤切除，主要体现在肺段切除术。肺段的血管起源、走形以及与肺段支气管的解剖关系进行精准判定是肺段切除的前提；而手术对于段间裂精准判断也至关重要。可通过以下技术进行精准化切除：(1)阻断病灶所在段支气管后膨肺，根据萎陷于膨胀的肺判定肺裂；(2)应用气管镜引导下进行段支气管选择性喷射通气；(3)向远端段支气管内注射染色剂如亚甲蓝等，根据染色情况精准判定肺裂；(4)根据术前三维重建及虚拟模拟技术进行判定。

    3.术中精准定位：如术前经过精准定位，术中较易发现病灶，缩短手术时间及中转开胸的可能。如术中直接定位，可采用以下方法：根据肉眼观察联合触诊定位，根据CT影像中病灶与周围解剖标志的关系进行定位或者术中B超定位。

四、术后的精准快速康复、病理分型、肿瘤分期及分子病理学诊断

    1.术后的精准快速康复：快速康复是近年来研究较多的外科理念，将围术期麻醉、外科手术、护理等进行优化和改进，从所有过程中尽量降低手术创伤，最终达到快速康复、减少并发症及住院时间、提高术后生活质量、降低住院费用。在早期非小细胞肺癌应用精准外科理念下，主要体现在：应用胸腔镜微创技术精准切除病变，有效的术后镇痛，术后早期下床活动及进食，尽早拔除各种留置管道^[23,24]。

2.术后精准的病理分型：2011年国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会（IASLC/ATS/ERS）发布的病理分型，腺癌分为非典型腺瘤样增生（atypical adeno matous hyperplasia，AAH）、AIS、MIA、和浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）。AAH、AIS、MIA患者的5年生存率近100％，为低侵袭性腺癌，AAH、AIS又被称为侵袭期前腺癌或者癌前病变。鳞癌又分为角化型、非角化型和基底细胞样型。神经内分泌肿瘤分为小细胞肺癌、大细胞神经内分泌癌、不典型类癌、典型类癌^[25]。而在最新的2015版WTO肺癌组织学分类中，再次将组织学分类进行精准化，其在腺癌的分类与2011版IASLC/ATS/ERS多学科新分类标准几乎一致；将鳞状细胞癌分类为角化型、非角化型和基底样亚型，非角化型需免疫组化证明有鳞状分化；规定大细胞肺癌只能在手术标本切除后诊断，不能应用细胞学及穿刺学诊断。而2015版肺癌组织学的新分类，更加体现了未来的肺癌治疗将向精准化发展。

3.术后精准肿瘤分期：2015年国际肺癌研究学会（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）对肺癌分期进行了修订，计划于2017年1月开始实施。此次分期来自16个国家的35个数据库，包括1999年-2010年新发共计94,708例肺癌。新分期更精准的对病情进行分期，更精准的判断患者的预后，对临床具有重要意义^[26]。第六版、第七版、第八版的TNM分期呈逐渐精准化的趋势(见下图），也体现了未来的肺癌治疗将向精准化发展。

    4.术后精准分子病理学诊断：随着近年来对肿瘤分子病理学的研究，基于基因组学的治疗方案已成为肺癌精准治疗的重要组成部分，针对间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重排，表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变应用靶向药物进行精准化治疗^[27,28]，减少了化疗带来的副作用。 虽然目前的靶向药物能够治疗部分基因突变的患者，但是仍有相当多的患者EGFR或者ALK基因未发生突变。进一步研究更多的肿瘤标志物是目前及将来肺癌精准化治疗的迫切任务。

综上所述，肺癌作为目前在国内发病率和死亡率第一的恶性肿瘤，精准外科理念为提高早期非小细胞肺癌的疗效提供了支持，对术前病灶的精准诊断、外科手术方案的精准设计，肿瘤的精准切除，精准围手术期处理，精准的术后快速康复，精准的肿瘤分型及分期，精准的预后判断，最终实现早期非小细胞肺癌的精准治疗，提高患者的生存时间及生活质量。

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