丹参及其活性成分治疗脓毒症的研究进展

孟令鹏 陈伟 上海中医药大学附属龙华医院 上海 200000

摘要：脓毒症是由感染引起宿主反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍，是ICU常见的危重症，具有发病率高和死亡率高的特点。研究表明，丹参及其活性成分可以治疗脓毒症。其作用可能是通过减轻过度炎症反应、调节血小板功能、减轻氧化应激反应、抑制细胞异常凋亡、改善免疫功能紊乱等方面实现的。本文对丹参及其活性成分在脓毒症中的治疗作用做一综述。

关键词：脓毒症 丹参 炎症反应 免疫

Abstract：Sepsis is a life-threatening organ dysfunction due to a dysregulated host response to infection .It is a common critical illness in ICU and has the characteristics of high morbidity and high mortality. Studies have shown that Salvia miltiorrhiza and its active ingredients can treat sepsis. Its role may be achieved by reducing excessive inflammatory response, regulating platelet function, reducing oxidative stress, inhibiting abnormal cell apoptosis, and improving immune dysfunction. This article reviews the therapeutic effects of Salvia miltiorrhiza and its active ingredients in sepsis.

Key word: Sepsis ；salvia miltiorrhiza ；inflammatory response ；immunization

脓毒症是由感染引起宿主反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍^[1]。严重烧伤、创伤、外科手术、休克等都可能会导致脓毒症的出现，脓毒症也是目前重症医学研究的主要方向之一。近年来，我们对脓毒症发病机制的认识不断得到完善，尽管如此，脓毒症的发病率依然维持在较高水平，并且治疗花费巨大，临床治疗效果不佳，死亡率较高。目前而言，脓毒症仍然是威胁全球人类生命健康的重大问题之一^[2]。在临床中，抗生素作为治疗脓毒症的重要手段，虽然会减少脓毒症的死亡率，但是长期使用抗生素会导致机体耐药性的出现，一旦治疗失败则会对机体造成无法弥补的损害^[3]。研究发现免疫失调与脓毒症的发生密切相关，因此改善脓毒症患者的免疫紊乱可能成为治疗脓毒症关键^[4]。随着科学技术的进步和实验数据的不断呈现，中药在免疫调节方面也发挥出巨大优势，这使得中药作为免疫调节剂的开发具有广阔前景^[5]。丹参作为中国传统中药之一，药用历史悠久，资源丰富，在临床中广为使用。研究表明丹参具有护心脑血管、抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗纤维化等作用，已被广泛应用于心脑血管等多种疾病治疗^[6]。近年来，中药丹参及其活性成分用于治疗脓毒症也取得较好的疗效，为了进一探究丹参治疗脓毒症的机制和疗效，现查阅相关文献，就丹参及其活性成分在脓毒症中的治疗研究进展综述如下。

丹参（Salvia miltiorrhiza）是唇形科植物丹参干燥根及根茎，具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈的功效，临床上主要用于治疗经闭痛经、癥瘕积聚、疮疡肿痛、胸腹刺痛、心烦不眠、心绞痛等疾病。丹参的活性成分主要分为两类：脂溶性成分、水溶性成分。脂溶性化合物主要包括丹参酮I、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB等，可以用于抗菌消炎，抗氧化。水溶性化合物主要包括酚酸类化合物和糖类化合物，包括丹参素、丹酚酸 A、丹酚酸B等，可以抑制血小板凝聚、扩张冠状动脉等作用^[7]

1. 丹参对炎症反应的作用

脓毒症是由感染引发的全身性的炎症反应综合征（SIRS），涉及全身各个器官和系统，病情进一步发展会出现脓毒症休克、多器官功能障碍综合征（MODS）等^[8]。脂多糖（LPS）是革兰氏阴性细菌外细胞壁的主要糖脂成分，能够促使单核细胞与巨噬细胞发生连锁反应，引起多种炎症介质的释放，引起病理生理的改变^[9]。巨噬细胞可以激活释放各种炎症细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-1和IL-6，发生级联效应，从而出现过度的炎症反应。另一方面IL-10等抗炎细胞因子虽然可以抑制炎症反应但是过度升高会导致机体出现免疫抑制。促炎和抗炎应答之间的失衡可能会损坏机体重要器官如肺、心脏、肾脏等^[10-13]。因此，在炎症反应的初始阶段，调节细胞炎症因子释放减轻炎症反应对于脓毒症的治疗具有重要意义。

丹参酮IIA磺酸钠（STS）是丹参中含量较高的活性物之一。MA等人通过LPS诱导脓毒症动物模型，并评估STS对脓毒症动物血液，细胞因子，器官损伤的影响。研究结果表明，STS可以改善LPS诱导的血液动力学异常，通过抑制TNF-α和刺激IL-10来调节过度炎症反应，可以有效减轻动物心脏、肺和肝损伤^[14]。高迁移率族蛋白B1（HMGB-1）是从激活的巨噬细胞单核细胞释放出来的促炎细胞因子，被认为是脓毒症晚期的重要炎症介质，响应内源性和外源性炎症信号，在激活先天免疫反应中发挥关键作用^[15]。已经有研究证实NF-κB信号通路对于调控炎症介质的表达具有重要作用，TNF-α及HMGB-1的表达均受 NF-κB 调控^[16]。而汪等人研究发现丹参酮ⅡA可以抑制NF-κB活性增强，经丹参酮ⅡA干预处理后，脓毒症大鼠心肌组织中TNF-α及HMGB-1表达明显下降。这表明丹参酮ⅡA可以通过调控NF-κB活性降低TNF-α及HMGB-1表达水平，抑制炎症反应，对脓毒症大鼠心脏具有保护作用^[17]。上述研究表明，丹参及其活性成分可以通过调节炎症因子的释放，调控NF-κB信号通路来减轻机体炎症反应，减少对机体的损害，发挥对脓毒症的治疗作用。

2.  丹参对血小板的影响

血小板来自于骨髓巨核细胞，血小板寿命较短，生成主要依赖于血小板生成素，血小板在炎症的不同阶段都可能被激活，促进病原体清除，伤口修复和组织再生。因此，血小板被认为是先天免疫反应的必要组分，可以监测并响应相关有害信号^[18]。脓毒症发生后，免疫细胞膜Ⅱ类分子被中性粒细胞激活，Ｐ选择素糖蛋白配体水平增高并于血小板表面结合，血小板与中性粒细胞聚集，当血小板磷酸化后，Ｐ选择素糖蛋白表达在活化的血小板表面，介导细胞间与白细胞的黏附，将白细胞招募到炎症部位，进而促进血小板发生聚集形成血栓^[19]。临床调查研究发现，在脓毒症患者的血液检测中，血小板聚集率、血小板活化指标Ｐ选择素、血小板表面糖蛋白GPⅡb/Ⅲa等指标明显高于健康对照组，这证明脓毒症病程发展过程中存在血小板活化和聚集的现象。血小板的过度活化和聚集会导致脓毒症患者发生微循环障碍^[20]，调节血小板过度活化和聚集，抵抗血栓的形成则利于改善脓毒症患者凝血功能和微循环障碍。

刘等人研究发现，丹参水溶性成分—丹参多酚酸盐通过影响血小板P2Y12受体信号通路，降低血小板磷酸化，抑制血小板表面糖蛋白GPⅡb/Ⅲa和Ｐ选择素的表达，减少血小板的活化，减轻血小板的聚集^[21]。Liu等人研究探讨丹参酮ⅡA对血小板功能的影响，研究结果发现，丹参酮ⅡA可以促进内皮细胞微粒的产生，减少血栓素B2的产生，从而抑制血小板的活化和聚集^[22]。血栓素A2(TXA2)是血小板聚集和血管收缩的诱导物，相反，前列腺素I2(PGI2)则是血小板聚集的抑制剂，可以舒张血管。TXA2的增加或TXA2与PGI2的比值增大都会导致血管发生收缩,尤其可使微血管出现明显收缩 ,导致机体出现微循环障碍^[23-24]。Chen等人研究发现丹参素可以通过平衡TXA2与PGI2的比值，调节血小板的聚集，降低血栓的形成，舒张血管压力，减轻机体的微循环障碍^[25]。上诉研究表明，丹参及其活性成分可以有效抑制血小板活化和聚集，抵抗血栓形成，调节血管张力，改善脓毒症患者的微循环障碍。

3.  丹参对氧化应激的影响

在正常生理条件下，氧化物质如活性氧（ROS）的形成与抗氧化剂清除之间存在平衡。氧化应激是抗氧化防御和氧化剂产生之间的不平衡，致使氧化剂浓度增加，并造成机体的损伤。脓毒症或脓毒症休克会导致线粒体功能出现障碍，而线粒体是产生ROS的主要来源之一^[26]。另一方面体内中性粒细胞、单核巨噬细胞与LPS相结合形成复合产物，激活Racl蛋白启动信号转录，在黄嘌呤脱氧酶转化反应的过程中，会产生大量电子及ROS。机体大量氧自由基无法被清除，而过量氧自由基产生的氧化应激反应是机体损伤的重要原因之一，此外氧自由基还会与炎症细胞因子相互作用，加重脓毒症病程的发展^[27]。因此缓解机体的氧化应激反应对于治疗脓毒症患者也具有重要意义，临床上抗氧化剂治疗来应对氧化应激反应也成为脓毒症治疗的新靶点^[28]。

为了应对氧化应激对于身体的损伤，机体本身拥有几种抗氧化剂，主要包括超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和过氧化氢酶（CAT）等^[29]。ZHAO等人通过LPS诱导脓毒症大鼠急性肺损伤模型，探究丹酚酸B对脓毒症急性肺损伤（ALI）的保护作用。研究结果发现在LPS诱导的ALI大鼠中脂质过氧化产物丙二醛（MDA）含量增加并且SOD，CAT和GPx含量减弱，给与丹酚酸B处理后显着减弱了这些LPS诱导的与大鼠氧化应激相关的变化。研究结果表明，丹酚酸B对ALI大鼠的氧化应激具有保护作用^[30]。黄等人通过LPS建立脓毒症小鼠心肌损伤模型，研究发现，LPS刺激后，小鼠心肌组织MDA含量大量升高，并且SOD和GPx的抗氧化活性明显下降，而给与丹参酮ⅡA预处理的小鼠心肌组织MDA含量下降，而SOD的活性明显提高。研究结果证明丹参酮ⅡA可以抑制MDA的产生，增强机体氧自由基的清除能力，提高SOD抗氧化活性来减弱脓毒症心肌氧化应激反应^[31]。Zhu等人通过盲肠的结扎和穿刺手术(CLP)建立脓毒症大鼠模型，研究发现丹参酮处理后可以减少大鼠小肠ROS的含量，防止过氧化来保护肠屏障功能^[32]。上述研究表明，丹参及其活性成分通过降低ROS的产生，增强机体抗氧化剂的活性，增强氧自由基的清除能力来抑制氧化应激反应，发挥对脓毒症的治疗作用。

4. 丹参对细胞凋亡的影响

细胞凋亡是指细胞生理性或程序性死亡，对于生命具有重大的生理意义，是生命体不可或缺的机制之一。但是在病理情况下，由于病原微生物刺激，细胞凋亡会异常增加，对机体造成损害。脓毒症作为一种全身炎症反应的临床综合征，大部分都会导致心肌细胞的凋亡、坏死，最终对心脏功能产生重要影响^[33]。脓毒症会导致大量炎症因子的出现，炎症因子可以释放花生四烯酸，并经环氧化酶COX-2催化形成前列腺素PGE₂，前列腺素PGE₂在炎症反应中发挥促炎作用，并与其它炎症介质共同参与脓毒症细胞凋亡的发生发展^[34-35]。减轻炎症反应和改善心肌细胞异常凋亡有利于发挥对脓毒症心脏的保护作用。

为了探究能否通过COX-2途径来改善脓毒症心肌细胞的凋亡，王等人通过CLP制备脓毒症大鼠模型，经过CLP处理后，心肌细胞COX-2蛋白、mRNA活性水平上升，研究结果发现对CLP大鼠给予丹参酮ⅡA干预后，大鼠心肌COX-2蛋白、mRNA活性水平部分恢复，这表明丹参酮ⅡA通过调节COX-2途径，具体表现在抗炎、抗氧化、调节促凋亡基因和抑制凋亡基因的水平等方面，抵抗细胞过度凋亡，保护了脓毒症大鼠的心肌功能^[36]。研究表明，如Bax、Bcl-2、caspases 蛋白酶以及Fas等多种癌症基因的异常表达都可能会导致心肌凋亡。陈华文等人发现通过CLP制备脓毒症大鼠模型，研究发现在脓毒症大鼠心肌组织中，抑癌基因Bcl-2蛋白表达水平下降，促癌基因Bax、Fas和caspases-3蛋白表达水平升高，而经丹参酮ⅡA干预后，上述蛋白表达水平都有部分程度恢复，结果表明丹参酮ⅡA可以调控Bax、Bcl-2、caspases 蛋白酶以及Fas等多种癌症基因，改善心肌细胞的异常凋亡，发挥对脓毒症大鼠心肌组织的保护作用^[37]。上述研究表明，丹参酮ⅡA通过下调COX-2水平发挥抗炎、抗氧化，并且通过调控凋亡相关基因的表达来实现对脓毒症心肌的保护作用。

5、丹参调节免疫功能

脓毒症是由于各种致病因素刺激导致全身的炎症反应，进一步发展出现免疫麻痹或免疫抑制。大量研究也证实脓毒症患者出现的过度炎症反应，会导致各类免疫细胞数目的减少，并影响其功能发挥，免疫平衡的稳态被打破，机体出现免疫抑制或者免疫麻痹状态^[38]。因此脓毒症的关键不仅在于炎症反应，免疫功能的紊乱也是导致脓毒症加剧的重要原因之一^[39]。如何调节脓毒症患者的免疫功能紊乱，增强患者免疫功能成为治疗脓毒症的重要目标。  

树突状细胞( Dendritic cells，DC)来自骨髓干细胞，它可以产生循环的DC前体，并以抗原捕获状态存在于我们身体所有组织中，并通过迁移至淋巴结以导致耐受性方式向淋巴细胞呈递自身抗原来维持免疫耐受，DC被激活引起功能改变，可以高表达MHC-Ⅱ、CD80、CD86分子，促进细胞因子TNF-α和IL-12的分泌，并诱导T细胞的活化激发免疫应答^[40-41]。研究发现DC的抗原提呈能力及成熟状态可以影响机体的免疫调节功能^[42]。夏等人通过提取小鼠骨髓DCs ，体外给予LPS刺激，并给与丹参酮ⅡA进行干预，探究丹参酮ⅡA对DCs的影响。结果发现丹参酮ⅡA不仅可以抑制DCs的MHCⅡ、CD86及CD80等表面分子的升高，还可以降低DCs分泌的TNF-α及IL-12细胞因子的含量，证明丹参酮ⅡA可以通过调控DCs的功能及减少炎症反应来调节机体免疫功能的紊乱^[43]。Th1细胞主要参与细胞免疫应答和炎症反应，而Th2细胞可以辅助B细胞分泌抗体并参与体液免疫应答，正常状态下，Th1和Th2细胞免疫功能处于动态稳定平衡状态，一旦失衡就会导致机体免疫功能紊乱。研究发现脓毒症病程发展过程中，Th1/Th2的比值失衡，具体表现为Th1细胞减少，而Th2细胞增加，表明机体处于免疫紊乱状态^[44]。彭戬等人通过CLP制备脓毒症大鼠模型，发现给予丹参酮ⅡA干预后大鼠血清Th1/Th2比值高于脓毒症组，说明丹参酮ⅡA可以调节脓毒症血清Th1/Th2的比值平衡，对脓毒症大鼠的免疫紊乱具有改善作用^[45]。GAO等人使用丹参的粗制形式来研究其在小鼠模型中的免疫调节作用，给与丹参作为小鼠的每日膳食补充剂，并测试它们的免疫力，研究发现不同剂量的丹参引起不同的免疫调节作用，低剂量的丹参可用于抗过敏或抗哮喘研究，中等剂量的丹参可以研究细胞介导的免疫和抗氧化活性，而较高剂量的丹参适合于研究宿主防御和抗炎活性^[46]。上诉研究结果表明丹参通过调控DCs功能来干预机体的免疫系统，调节Th1和Th2免疫细胞的比值的平衡来改善机体的免疫紊乱，不同剂量的丹参也可以引起不同的免疫调节。

结语

综上所述，丹参及其活性成分通过抑制过度炎症反应、调控血小板过度集聚、减轻氧化应激损伤、抑制异常细胞凋亡、改善免疫功能紊乱等方面发挥对脓毒症的治疗作用。在脓毒症的临床防治中，已经有越来越多学者开始使用中医思想进行辨证论治，采用中药行干预治疗并且取得了不错的疗效。然而目前对于脓毒症的研究仍然存在不少难题：如何减少抗生素过度使用；如何防控细菌的耐药性；如何预防多重感染等；这是我们今后应对脓毒症所努力的方向。丹参在治疗脓毒症方面虽有一定的效果，但是丹参及其活性成分在脓毒症治疗中发挥作用的具体机制研究仍有不足，丹参的使用方法与剂量仍缺乏标准。这都是我们继续研究的重点。此外我们还应该充分利用中药资源的优势，进一步寻找和探索对脓毒症临床防治有效的中药单体或有效成分。

【1】 Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801-810. doi:10.1001/jama.2016.0287.

【2】 Weber G F, Swirski F K. Immunopathogenesis of abdominal sepsis.[J]. Langenbecks Archives of Surgery, 2014, 399(1):1-9.

【3】 Denny KJ, Cotta MO, Parker SL, et al. The use and risks of antibiotics in critically ill patients[J]. Expert Opinion on Drug Safety, 2016, 15(5):667-678.

【4】 Bermejo-Martin J F, Andaluz-Ojeda D, Almansa R, et al. Defining Immunological Dysfunction in Sepsis: a requisite tool for Precision Medicine[J]. J Infect, 2016, 72(5):525-536.

【5】 周悦芳, 范培红. 中药免疫调节作用研究进展[J]. 时珍国医国药, 2017(1):204-207.

【6】 梁文仪, 陈文静, 杨光辉,等. 丹参酚酸类成分研究进展[J]. 中国中药杂志, 2016, 41(5):806-812.

【7】 姜雪, 史磊. 丹参活性成分及药理作用研究进展[J]. 药学研究, 2017, 36(3):166-169.

【8】 Hutchins, Noelle A, Unsinger, et al. The new normal: immunomodulatory agents against sepsis immune suppression.[J]. Trends in Molecular Medicine, 2014, 20(4):224-233.

【9】 Hu Z, Murakami T, Suzuki K, et al. Antimicrobial cathelicidin peptide LL-37 inhibits the pyroptosis of macrophages and improves the survival of polybacterial septic mice[J]. International Immunology, 2016, 28(5):dxv113.

【10】 Guillamatprats R, Camprubírimblas M, Bringué J, et al. Cell therapy for the treatment of sepsis and acute respiratory distress syndrome.[J]. Ann Transl Med, 2017, 5(22):446.

【11】 Kotecha A, Vallabhajosyula S, Coville H H, et al. Cardiorenal syndrome in sepsis: A narrative review.[J]. Journal of Critical Care, 2018, 43:122-127.

【12】Chen G, Deng H, Song X, et al. Reactive oxygen species-responsive polymeric nanoparticles for alleviating sepsis-induced acute liver injury in mice.[J]. Biomaterials, 2017, 144:30.

【13】Gã³Mez H, Kellum J A. Sepsis-induced acute kidney injury[J]. Current Opinion in Critical Care, 2016, 22(6):546-553.

【14】Ma S, Wang X, Wang Y, et al. Sodium Tanshinone IIA Sulfonate Improves Hemodynamic Parameters, Cytokine Release, and Multi-Organ Damage in Endotoxemia Rabbits.[J]. Medical Science Monitor International Medical Journal of Experimental & Clinical Research, 2018, 24:2975.

【15】Gentile LF, Moldawer LL. HMGB1 as a therapeutic target for sepsis: it's all in the timing!. Expert Opin Ther Targets. 2014;18(3):243-5.

【16】Vallabhapurapu S, Karin M. Regulation and function of NF-kappaB transcription factors in the immune system.[J]. Annual Review of Immunology, 2009, 27(1):693-733.

【17】汪德坤, 魏汉维, 彭戬. 丹参酮ⅡA对脓毒症大鼠心肌细胞高迁移率族蛋白-1、肿瘤坏死因子-α表达的影响及机制[J]. 中国中医急症, 2016, 25(7):1272-1273.

【18】Dewitte A, Lepreux S, Villeneuve J, et al. Blood platelets and sepsis pathophysiology: A new therapeutic prospect in critical ill patients?. Ann Intensive Care. 2017;7(1):115. Published 2017 Dec 1. doi:10.1186/s13613-017-0337-7

【19】Damman P, Varenhorst C, Koul S, et al. Treatment Patterns and Outcomes in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention Treated With Prasugrel or Clopidogrel (from the Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry [SCAAR]).[J]. American Journal of Cardiology, 2014, 113(1):64-69.

【20】但刚, 胡莉娜, 江忠勇,等. 脓毒症患者血小板功能相关指标检查及临床意义[J]. 检验医学与临床, 2015(9):1191-1192.

【21】刘磊. 丹参水溶性成分——丹参多酚酸盐对血小板活化的抑制作用及机制研究[D]. 复旦大学, 2013.

【22】Liu J Q, Lee T F, Miedzyblocki M, et al. Effects of tanshinone IIA, a major component of Salvia miltiorrhiza, on platelet aggregation in healthy newborn piglets[J]. Journal of Ethnopharmacology, 2011, 137(1):44-49.

【23】Majed B B H , Khalil R R A . Molecular Mechanisms Regulating the Vascular Prostacyclin Pathways and Their Adaptation during Pregnancy and in the Newborn.[J]. Pharmacological Reviews, 2012, 64(3):540.

【24】Giovanni Davì, Santilli F , Vazzana N . Thromboxane Receptors Antagonists and/or Synthase Inhibitors[J]. Handbook of Experimental Pharmacology, 2012, 210(210):261.

【25】Yu C, Qi D, Lian W, et al. Effects of danshensu on platelet aggregation and thrombosis: in vivo arteriovenous shunt and venous thrombosis models in rats[J]. Plos One, 2014, 9(11):e110124.

【26】Jeger V, Djafarzadeh S, Jakob S M, et al. Mitochondrial function in sepsis[J]. European Journal of Clinical Investigation, 2013, 43(5):532-542.

【27】刘科, 刘晓丽. 脓毒症与氧化应激损伤研究进展[J]. 现代诊断与治疗, 2014(9):1970-1973.

【28】Mantzarlis K, Tsolaki V, Zakynthinos E. Role of Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction in Sepsis and Potential Therapies.[J]. Oxidative Medicine & Cellular Longevity, 2017, 2017(7):5985209.

【29】Yang G L, Jia L Q, Wu J, et al. Effect of tanshinone IIA on oxidative stress and apoptosis in a rat model of fatty liver[J]. Experimental & Therapeutic Medicine, 2017, 14(5):4639-4646.

【30】DaHai Zhao, YuJie Wu, ShuTing Liu, et al. Salvianolic acid B attenuates lipopolysaccharideinduced acute lung injury in rats through inhibition of apoptosis, oxidative stress and inflammation[J]. Experimental & Therapeutic Medicine, 2017, 14(1):759-764.

【31】黄礼兵. 丹参酮ⅡA下调NADPH氧化酶2通路减轻内毒素血症小鼠心功能不全[D]. 2016.

【32】Zhu W, Lu Q, Wan L, et al. Sodium tanshinone II a sulfonate ameliorates microcirculatory disturbance of small intestine by attenuating the production of reactie oxygen species in rats with sepsis[J]. Chinese Journal of Integrative Medicine, 2015, 22(10):1-7.

【33】Paoli G, Valente S, Ardissino D, et al. [Myocardial dysfunction during sepsis: epidemiology, prognosis and treatment][J]. Giornale Italiano Di Cardiologia, 2011, 12(12):804.

【34】Mancini A D, Battista J A D. The cardinal role of the phospholipase A2/cyclooxygenase-2/prostaglandin E synthase/prostaglandin E2 (PCPP) axis in inflammostasis[J]. Inflammation research : official journal of the European Histamine Research Society. [et al.], 2011, 60(12):1083.

【35】Modzelewski B, Janiak A. Pentoxyphilline as a cyclooxygenase (cox-2) inhibitor in experimental sepsis.[J]. Medical Science Monitor International Medical Journal of Experimental & Clinical Research, 2004, 10(7):BR233.

【36】 王铮, 陈华文, 冯俊. 环氧化酶-2参与丹参酮IIA改善脓毒症大鼠的心肌凋亡[J]. 中国医院药学杂志, 2015, 35(18):1629-1633.

【37】 陈华文, 冯俊, 李树生. 丹参酮ⅡA对脓毒症大鼠心肌凋亡的保护作用[J]. 中国药学杂志, 2013, 48(17):1459-1463.

【38】 Thomas Rimmelé, Payen D , Cantaluppi V , et al. Immune cell phenotype and function in sepsis[J]. Shock, 2016, 45(3):282.

【39】 Skrupky LP, Kerby PW, Hotchkiss RS. Advances in the management of sepsis and the understanding of key immunologic defects.[J]. Anesthesiology, 2011, 115(6):1349.

【40】 Ejaz A, Ammann C G, Werner R, et al. Targeting Viral Antigens to CD11c on Dendritic Cells Induces Retrovirus-Specific T Cell Responses[J]. Plos One, 2012, 7(9):e45102.

【41】 Chan T, Back T C, Subleski J J, et al. Systemic IL-12 administration alters hepatic dendritic cell stimulation capabilities.[J]. Plos One, 2012, 7(3):e33303.

【42】 Mok M Y. Tolerogenic dendritic cells: role and therapeutic implications in systemic lupus erythematosus[J]. International Journal of Rheumatic Diseases, 2014, 18(2):250–259.

【43】 夏金华, 夏建川, 谢丽燕,等. 丹参酮ⅡA对树突状细胞表型的影响及对功能的调控[J]. 中国免疫学杂志, 2017, 33(3):374-377.

【44】Peng Y, Chen Z, Yu W, et al. Effects of thymic polypeptides on the thymopoiesis of mouse embryonic stem cells[J]. Cell Biology International, 2013, 32(10):1265-1271.

【45】彭戬, 程光, 马军,等. 丹参酮ⅡA对脓毒症大鼠外周血CD4~+T细胞调节的作用研究[J]. 中国中医急症, 2015, 24(6):946-947.

【46】Gao D, Mendoza A, Lu S, Lawrence DA. Immunomodulatory Effects of Danshen (Salvia miltiorrhiza) in BALB/c Mice. ISRN Inflamm. 2012;2012:954032. Published 2012 Oct 16. doi:10.5402/2012/954032

【1】