中国南方十省市2009年3月至2017年11月瑞舒伐他汀药品不良反应报表分析

杨永榆（中南大学 湘雅医院药学部，湖南 长沙410008；北海市第二人民医院药剂科，广西 北海536000）

尹桃（中南大学 湘雅医院药学部，湖南 长沙410008；中南大学 医院药学研究所，湖南 长沙410008） 

陈希（湖南省药品审评认证与不良反应监测中心，湖南 长沙410013）

龙丽萍（湖南省药品审评认证与不良反应监测中心，湖南 长沙410013）

张伟（中南大学 湘雅医院临床药理研究所，湖南 长沙410008）

邓晟（中南大学 湘雅医院药学部，湖南 长沙410008；中南大学 医院药学研究所，湖南 长沙410008）

该项目受国家重点研发计划（2016YFC0905000）资助

This work was supported grants from the National Key Research and Development Program(nos.2016YFC0905000). P.R.China.

[摘要] 目的：通过总结瑞舒伐他汀的药品不良反应（adverse drug reaction, ADR）的特点，为临床合理使用该药提供参考。方法：收集2009年3月至2017年11月中国南方十省市药品不良反应监测中心收到的729例瑞舒伐他汀药物不良反应报表，并进行统计分析。结果：瑞舒伐他汀可引起多系统-器官的药品不良反应，临床症状表现多样。男性患者使用瑞舒伐他汀引起ADR的发生率明显高于女性（57.61%：42.39%）；729例患者中，50～79岁年龄段人群发生ADR率最高（529例，72.57%)；瑞舒伐他汀致ADR其临床表现多样，能导致多系统-器官损伤的发生，其中肝胆系统损害最常见（552例次，39.26%），其次为皮肤及其附件损害（193例次，13.73%）和中枢及外周神经系统损害（141例次，10.03%）；瑞舒伐他汀所致严重ADR发生率较高（127例，17.42%），主要为肝功能损害和横纹肌溶解。结论：临床工作中必须重视瑞舒伐他汀ADR的监测和报道，合理使用该药，以避免或减少严重ADR的发生。

关键词：瑞舒伐他汀；药品不良反应；分析

前言

瑞舒伐他汀是20世纪80年代末由日本盐野义公司研发，于1998年4月将除在日本之外的专利权转让给英国的捷利康公司，后捷利康公司与瑞典阿斯特拉公司合并成立阿斯利康公司（Astra Zeneca），阿斯利康公司将其命名为瑞舒伐他汀，商品名为可定（Crestor），2002年11月首先在荷兰批准上市，2003年8月获得美国FDA批准上市，2007年4月在我国上市。瑞舒伐他汀属于HMG-CoA还原酶抑制剂，能明显降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，用于治疗高胆固醇血症，因其降脂效果明显，被称为“超级他汀”。数据显示，瑞舒伐他汀2015年的销售额为50.17亿美元，占阿斯利康公司总收入的20.3%，在我国他汀类销量中，排名第一。目前，可定已经在超过95个国家获得了监管批准，全球1700多万名患者使用该药。

随着瑞舒伐他汀在临床应用的推广，有关瑞舒伐他汀的药品不良反应(adverse drug reaction, ADR)报道也逐年增多，包括肝胆系统损害、皮肤及附件损害、中枢及外周神经系统损害、代谢和营养障碍、肌肉骨骼系统损害、全身性损害和胃肠系统损害等。为探讨瑞舒伐他汀不良反应的特点，现将中国南方10省市药品不良反应监测中心收到的729份瑞舒伐他汀致ADR报表作一回顾性分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

    从泛珠10省市（即中国南方10省市：福建省、湖南省、海南省、云南省、广东省、广西壮族自治区、江西省、四川省、贵州省、重庆市）药品不良反应监测中心2009年3月28收到第1例瑞舒伐他汀ADR报表起，至2017年11月30日共计收到729例与瑞舒伐他汀有关的《药品不良反应/事件报告表》。

1.2 信息分析

分别将收集的ADR报表中涉及的患者年龄、性别、既往ADR情况、ADR累及系统-器官及其临床表现、ADR关联性评价、ADR的处理、ADR级别和转归进行记录，由药品评价中心的工作人员与相关专家共同分析，对ADR进行评价。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

729例瑞舒伐他汀ADR报表中，年龄及性别分布见图1。

图1 瑞舒伐他汀致ADR患者年龄/性别分布

2.2 患者既往ADR情况

瑞舒伐他汀致ADR病例中，无ADR家族史的469例（64.33%），ADR家族史不详的259例（35.53%），有ADR家族史的1例（0.14%）。患者既往无ADR史的518例（71.06%），有ADR史的36例（4.94%），既往ADR情况不详的为175例（24.01%）。

2.3 ADR累及系统-器官及其临床表现

按世界卫生组织（WHO）ADR累及系统-器官目录对瑞舒伐他汀ADR报表进行分类。729例瑞舒伐他汀所致ADR累及多个系统-器官（见表1），其中以肝胆系统损害最常见（552例次，39.26%），其次为皮肤及其附件损害（192例次，13.66%）、中枢及外周神经系统损害（141例次，10.03%）、代谢和营养障碍（139例次，9.32%）、肌肉骨骼系统损害（101例次，7.18%）、全身性损害（96例次，6.83%）、胃肠系统损害（77例次，5.48%）、交感副交神经系统损害（44例次，3.13%）、泌尿系统损害（28例次，1.99%）、呼吸系统损害（19例次，1.35%）和神经紊乱（17例次，1.21%）等（表1）。

表1 瑞舒伐他汀致ADR的临床表现及累及的系统-器官

2.4 患者使用瑞舒伐他汀引起ADR的用药天数

患者用药当天发生ADR的125例（17.15%），其中最快服药后20分钟即发生，服药后2-15天发生的471例（64.61%），16-30天的64例（8.78%），30天以上的69例（9.47%），其中最长服药后876天发生。

2.5 ADR的处理

ADR发生后，514例（70.51%）未作处理，停药后即好转；169例（23.18%）停药并给予对症支持治疗或改用其他降脂药物，其中166例好转，3例未见好转；46例（6.31%）未停药，6例未采取任何措施，其余通过对症治疗或减少药物用量，36例好转，4例未见症状好转或加重。

2.6 停药或减量后，反应是否消失或减轻

    ADR反应减轻的567例，未减轻的4例，未停药或减量32例，不明的126例。

2.7 再次使用瑞舒伐他汀后是否再次出现同样反应

再次使用瑞舒伐他汀后再次出现同样反应46例，未再使用578例，再次使用未出现同样反应13例，不明的92例。

2.8 ADR是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释

ADR可由并用药的作用、患者病情的进展或其他治疗的影响来解释的11例，不能的422例，不明的296例。

2.9 ADR级别和转归

瑞舒伐他汀致ADR级别分别为新的严重的8例（1.10%）、新的一般53例（7.27%）、严重的120例（16.46%）、一般的548例（75.17%）。

2.10 药品不良反应关联性评价

根据国家ADR监测中心制定的ADR判断标准，关联性评价由10省市ADR监测中心判定：肯定65例（8.92%），很可能343例（47.05%），可能316例（43.35%），未评价5例（0.69%）。

2.11 报告人员

瑞舒伐他汀致ADR报表报告人员：医生报告466例，药师报告244例，护士报告13例，药店、药物警戒经理、质量管理员报告各2例。

3讨论：

瑞舒伐他汀是第三代亲水型他汀类调脂药，作用于肝脏胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶，减少肝脏脂蛋白的生成，诱导LDL-C受体表达，从而降低血浆胆固醇水平。同时它还能降低甘油三酯（TG）和极低密度脂蛋白（VLDL）水平，增加HDL-C的产生^[1]。与其他他汀类药物相比，其与HMG-CoA还原酶活性位点结合程度更高，由于其对靶器官肝脏选择性较高，故调脂作用更强^[2]；由于瑞舒伐他汀经过细胞色素氧化酶（CYP）代谢少，故与CYP2C9与CYP3A4酶抑制剂较少发生药物相互作用^[3]。

本次研究的729份药品不良反应报表中，医生、药师、护士等专业医务人员报告723例，占全部报表的99.18%，药店、药物警戒经理、质量管理员报告各2例。对报表进行关联性评价，各省市ADR监测中心判定：肯定65例，很可能343例，可能316例，合计724例，占全部报表的99.31%，未评价5例。说明信息基本准确，数据基本可靠。

瑞舒伐他汀致ADRs病例中，ADR家族史不详的259例（35.53%），个人史既往ADR情况不详的为175例（24.01%）。反映上报者对ADR病史不够重视，应积极追踪病史，对于有ADR病史的高危人群应密切关注，是否存在相关性，积极监护，早期发现，及时阻止严重ADR的发生。

ADR发生年龄段在40-89岁为697例，占全部患者的95.61%，男性占57.61%，明显高于女性，与文献报道一致，这与中老年患者、男性人群用药人数较多有关。有124例患者用药当天即发生ADR，以皮肤附件损害、中枢及外周神经系统损害和胃肠系统损害多见，471例在用药2-15天出现，148例出现在用药16天以后，最长使用876天后发现，用药较长时间出现的ADR，以肝胆系统损害、代谢和营养障碍和肌肉骨骼系统损害为主。

ADR发生后，514例（70.51%）未作处理，停药后即好转；169例（23.18%）停药并给予对症支持治疗或改用其他降脂药物，其中166例好转，3例未见好转；46例（6.31%）未停药，6例未采取任何措施，其余通过对症治疗或减少药物用量，36例好转，4例未见症状好转或加重。说明瑞舒伐他汀所致ADR一般预后较好，绝大部分停药或给予对症支持治疗即好转。

患者停药或减量后，ADR反应减轻的567例，未减轻的4例，未停药或减量32例，不明的126例。说明瑞舒伐他汀所致ADR一般症状较轻，绝大部分停药或减量后症状消失或减轻。再次使用可疑药品后再次出现同样反应46例，未再使用578例，再次使用未出现同样反应13例，不明的92例。结果不明的患者和再次使用结果不明的患者分别达到126例和92例，说明上报人员对ADR未积极追踪，建议在平时工作中加强医务人员的培训，追踪患者资料，完整的上报ADR报表信息。

ADR可由并用药的作用、患者病情的进展或其他治疗的影响来解释的1例，不能的422例，不明的296例。说明ADR报表信息基本准确，数据基本可靠。

瑞舒伐他汀致ADR级别分别为新的严重的8例（0.96%，4例血尿，2例双眼睑下垂，1例震颤、共济失调和舌麻痹，1例出现谵妄、抑郁，并有自杀企图）、新的一般53例（7.27%，中枢及外周神经系统损害表现为局部麻木、震颤、嗜睡、抽搐、共济失调等，代谢和营养障碍表现为高尿酸血症、水肿、高血糖等，胃肠系统损害表现为腹泻、胃食管反流等，交感副交神经系统损害表现为口干和心动徐缓，泌尿系统损害表现为血尿素氮增加、血尿、尿频等，神经紊乱表现为失眠，血小板，出血和凝血障碍表现为紫癜和鼻衄等）、严重的120例（16.46%，主要表现为肝胆系统损害和肌肉骨骼系统损害，如肝酶升高、心酶增加和横纹肌溶解等）、一般的548例（75.17%）。由于严重的ADR发生率为17.56%，发生率较高，说明瑞舒伐他汀引起的ADR后果较严重。

瑞舒伐他汀导致的ADR表现形式多样，其机制也涉及多个方面。

3.1瑞舒伐他汀引起横纹肌溶解（rhabdomyolysis，RM）

美国FDA2012年5月31日公布了一项研究结果，对2005年1月7日至2011年3月31日他汀类药品引起的肌肉不良反应事件进行了系统性分析，常见他汀类药物肌肉损伤发生率由高到低依次为：瑞舒伐他汀>氟伐他汀>阿托伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀>洛伐他汀，瑞舒伐他汀引起的RM占所有他汀的38%。但临床试验和上市后监测数据均证实，瑞舒伐他汀剂量在40 mg/d时与其他他汀类相比，肌肉毒性风险并未增加^[4]。瑞舒伐他汀引起RM的原因可能与细胞色素P4502C9（CYP2C9）被饱和利用有关，也可能与脂肪酸氧化代谢的改变、三磷酸鸟苷结合蛋白减少、胆固醇合成降低导致骨骼肌细胞膜不稳定、肌细胞蛋白降解增加等有关^[5-10]。该研究中的ADR患者多为老年，基础疾病较多，如高血压、冠心病、脑梗死、糖尿病等，均增加了他汀类药物致RM的危险。此外，男性、肝肾功能不全、长期饮酒和药物相互作用等也是RM的危险因素^[11]。

3.2 瑞舒伐他汀引起肝脏损害

他汀类药物肝脏损害以无症状肝酶升高为主，少数表现为肝炎、急性肝衰竭和胆汁瘀积等，也有乙肝复发的报道，文献报道发生率为0.5～20.0%^[12-14]。其所致肝损呈剂量依赖性，发生率低于辛伐他汀^[15]，ALT的升高多为轻度、无症状和可逆，严重的肝损罕见，谷氨酸转移酶（ALT）升高发生率为0.5%~3%^[3-4]。肝损机制可能与抑制HMG-CoA还原酶和甲羟戊酸合成途径，导致肝内HMG-CoA还原酶降低，以及长期抑制甲羟戊酸的合成有关。Johnson TE等体外研究发现，他汀类药物可致人肝细胞凋亡，而给予甲羟戊酸能逆转凋亡，提示他汀类引起的细胞凋亡为该途径介导^［16］。还有报道瑞舒伐他汀致肝损的机制涉及药物直接的肝毒性和免疫介导等机制^[17-20]。

3.3 瑞舒伐他汀引起肾脏损害

肾脏损害主要包括血尿、蛋白尿，急、慢性肾功能不全和肾小球损害等，其机制可能与其抑制HMG-CoA还原酶以及损害蛋白跨肾细胞膜转运有关。如阿托伐他汀等脂溶性他汀的母药核或活性代谢产物极少通过肾脏排泄，故而对蛋白质的重吸收影响较小，而瑞舒伐他汀为水溶性他汀，主要通过肾脏排泄，同时它又可抑制肾脏近曲小管重吸收蛋白，导致蛋白尿的发生^[21，22]。此外横纹肌溶解也可引起肾功能不全及急性肾衰。

3.4 瑞舒伐他汀引起急性胰腺炎

近年来瑞舒伐他汀引起急性胰腺炎的报道日渐增多^[23]，其所致的RM/肌痛对急性胰腺炎可能有促发作用^[23]，Chintanaboina J和Thisted H等报道，瑞舒伐他汀所致的急性胰腺炎可通过再激发（第2次用药）^[23，24]和病例对照研究^[25]得到证实，这可能是他汀类药物的一种类反应^[24]。

3.5 瑞舒伐他汀引起勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）

ED主要表现为性欲减退，勃起减少，各种他汀类药物均可发生，服药后发生ED的平均时间为62天（中位数为29天，范围1～100天）^[26]。其中25%患者在9d内，75%在75d内发生。约57%患者在停药后性功能恢复正常。其机制可能与胆固醇生成减少而降低甾体激素（包括甾酮）的合成以及患者个体差异如年龄、患有心脑血管病和神经精神系统疾病，同时服用其他药物可能导致ED的药物和心理状态有关，与剂量和疗程无明显相关。因此，在应用他汀类药物时应避免与其他可能引起ED的药物联用。

3.6 瑞舒伐他汀致发热

药物热是临床上使用某种药物后直接或间接出现发热现象，属于药物特异性反应。研究报道几乎半数以上的药物可引起药物热^[27]。药物热是机体对药物或其代谢产物产生抗体，抗原抗体结合致白细胞内生致热原释放引起，与给药时间有关，典型的药物热常出现在用药后7～10d，多数患者仅表现为发热，无其他症状，甚至不伴有体温升高所致的心率较快。庞广杰等报道1例患者口服瑞舒伐他汀第9天无明显诱因出现午后低热、体温最高达37.6℃，该患者精神状态良好，心率不快，无特殊病容，伴乏力，血象正常，排除感染可能，考虑瑞舒伐他汀引起的药物热，停药5天后发热消失^[28]。

3.7 瑞舒伐他汀致其他ADRs

    他汀类引起血管性水肿的病例报道非常罕见，曹剑波等报道瑞舒伐他汀致阴茎包皮水肿可能与免疫介导有关^[29]。Santra R等报道瑞舒伐他汀引起框周震颤可能与免疫介导有关^[30]，李玲等报道瑞舒伐他汀引起糖尿病可能与胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍有关^[31]，还有Li M等报道致鱼味症可能是瑞舒伐他汀/代谢产物与含黄素的单氧酶-3产生相互作用，竞争性抑制酶代谢有关^[32]。

    小结：患者在给与瑞舒伐他汀治疗前，首先应饮食调节，控制胆固醇的过多摄取。同时，遵循个体化给药原则，综合评估患者的胆固醇水平、预期的心血管事件的危险性以及发生ADR的潜在风险。以5 mg，一日一次作为起始剂量给药，需强效、快速降低LDL-C的患者可10mg作为起始剂量，治疗4周后评估调脂效果以确定是否增加给药剂量，该药最大日剂量为20mg。瑞舒伐他汀既不是Cyp450同工酶的抑制剂，也不是该酶的诱导剂，故较少发生与Cyp450相关的药物相互作用。对于活动性肝病患者（包括不明原因的血清转氨酶持续升高和任何血清转氨酶升高超过3倍正常值上限的患者）、严重肾功能损害的患者（肌酐清除率<30ml/min）、肌病患者和同时使用环孢素的患者，不应使用该药，此外，妊娠期、哺乳期以及即将备孕的妇女也应禁用。因此，瑞舒伐他汀临床使用应严格掌握其用药指征，做好患者的用药教育（告知该药的注意事项和潜在风险），提高用药依从性。定期监测肝肾功能和肌酸激酶水平，注意药品之间的相互作用，如出现与用药相关的ADR，患者应及时和医生药师联系，以避免严重ADR的发生，以期安全、有效的使用该药。

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